助川 寧 (スケガワ ヤスシ)

  • ライフサイエンス研究所 助教
Last Updated :2024/03/24

研究者情報

学位

  • 博士(医学)(杏林大学)

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J-Global ID

研究分野

  • ライフサイエンス / 消化器外科学
  • ライフサイエンス / 免疫学
  • ライフサイエンス / 実験病理学

所属学協会

  • 日本薬物動態学会   日本消化器病学会   日本癌治療学会   日本免疫学会   日本癌学会   

研究活動情報

論文

  • Takushi Yasuda; Kohei Nishiki; Yoko Hiraki; Hiroaki Kato; Mitsuru Iwama; Osamu Shiraishi; Atsushi Yasuda; Masayuki Shinkai; Yutaka Kimura; Yasushi Sukegawa; Yasutaka Chiba; Motohiro Imano; Kazuyoshi Takeda; Takao Satou; Hitoshi Shiozaki; Yusuke Nakamura
    Annals of Surgery 275 1 e155 - e162 2022年01月 [査読有り]
     
    OBJECTIVES: To elucidate the efficacy of adjuvant vaccine monotherapy using 3 Human Leukocyte Antigen (HLA)-A24-restricted tumor-specific peptide antigens for ESCC, upregulated lung cancer 10, cell division cycle associated 1, and KH domain-containing protein overexpressed in cancer 1. SUMMARY OF BACKGROUND DATA: ESCC patients with pathologically positive nodes (pN(+)) have a high risk for postoperative recurrence, despite curative resection after preoperative therapy. Subclinical micrometastases are an appropriate target for cancer vaccine. METHODS: This is a non-randomized prospective phase II clinical trial (UMIN000003557). ESCC patients curatively resected after preoperative therapy with pN(+) were allocated into the control and vaccine groups (CG and VG) according to the HLA-A status. One mg each of three epitope peptides was postoperatively injected 10 times weekly followed by 10 times biweekly to the VG. The primary and secondary endpoints were relapse-free survival (RFS) and esophageal cancer-specific survival (ECSS), respectively. RESULTS: Thirty were in the CG and 33 in the VG. No significant difference was observed in RFS between the CG and VG (5-year RFS: 32.5% vs 45.3%), but the recurrence rate significantly decreased with the number of peptides which induced antigen-specific cytotoxic T lymphocytes. The VG showed a significantly higher 5-year ECSS than the CG (60.0% vs 32.4%, P = 0.045) and this difference was more prominent in patients with CD8 and programmed death-ligand 1 double negative tumor (68.0% vs 17.7%, P = 0.010). CONCLUSIONS: Our cancer peptide vaccine might improve the survival of ESCC patients, which is warranted to be verified in the phase III randomized controlled study.
  • Junichiro Kawamura; Fumiaki Sugiura; Yasushi Sukegawa; Yasumasa Yoshioka; Jin-Ichi Hida; Shoichi Hazama; Kiyotaka Okuno
    Cancer Science 109 5 1545 - 1551 2018年05月 [査読有り]
     
    We previously reported a phase I clinical trial of a peptide vaccine ring finger protein 43 (RNF43) and 34-kDa translocase of the outer mitochondrial membrane (TOMM34) combined with uracil-tegafur (UFT)/LV for patients with metastatic colorectal cancer (CRC), and demonstrated the safety and immunological responsiveness of this combination therapy. In this study, we evaluated vaccination-induced immune responses to clarify the survival benefit of the combination therapy as adjuvant treatment. We enrolled 44 patients initially in an HLA-masked fashion. After the disclosure of HLA, 28 patients were in the HLA-A*2402-matched and 16 were in the unmatched group. In the HLA-matched group, 14 patients had positive CTL responses specific for the RNF43 and/or TOMM34 peptides after 2 cycles of treatment and 9 had negative responses in the HLA-unmatched group, 10 CTL responses were positive and 2 negative. In the HLA-matched group, 3-year relapse-free survival (RFS) was significantly better in the positive CTL subgroup than in the negative-response subgroup. Patients with negative vaccination-induced CTL responses showed a significant trend towards shorter RFS than those with positive responses. Moreover, in the HLA-unmatched group, the positive CTL response subgroup showed an equally good 3-year RFS as in the HLA-matched group. In conclusion, vaccination-induced CTL response to peptide vaccination could predict survival in the adjuvant setting for stage III CRC.
  • Junichiro Kawamura; Fumiaki Sugiura; Yasushi Sukegawa; Yasumasa Yoshioka; Jin-Ichi Hida; Shoichi Hazama; Kiyotaka Okuno
    Oncology Letters 15 4 4241 - 4247 2018年04月 [査読有り]
     
    The safety and immunological responsiveness of a peptide vaccine of ring finger protein 43 and 34-kDa trans-locase of the outer mitochondrial membrane combined with uracil-tegafur/leucovorin (UFT/LV) was previously demonstrated in metastatic colorectal cancer (CRC) in a phase I clinical trial. To clarify the survival benefit of a peptide vaccine combined with UFT/LV as adjuvant treatment, a phase II clinical trial was conducted involving patients with stage III CRC. All enrolled patients, whose human leukocyte antigen (HLA)-A status was double-blinded, were administered the same regime of a peptide vaccine and UFT/LV chemotherapy. The primary objective of the study was to compare relapse-free survival (RFS) in patients with HLA-A*2402 vs. those without HLA-A*2402. Secondary objectives included comparisons between the two groups regarding overall survival, safety, tolerability and peptide-specific activities of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) as measured by the ELISPOT assay. Between December 2009 and December 2014, a total of 46 patients were enrolled to the present study. Three-year RFS was not significantly different between HLA-A*2402 matched and unmatched groups [67.8 vs. 73.6%, respectively hazard ratio (HR)=1.254, 95% confidence interval (CI): 0.48-4.63 P=0.706]. Three-year RFS was significantly better in patients with positive CTL responses in the HLA-A*2402 matched group compared with those without (85.7 and 33.3%, respectively HR=0.159, 95% CI: 0.023-0.697 P=0.011). In conclusion, vaccination-induced immune responses combined with UFT/LV were positively associated with survival benefit in patients with HLA-A*2402-positive stage III CRC. Further study is required to clarify whether vaccination-induced immune responses shortly following the initiation of therapy can predict the therapeutic effect and help develop a promising therapeutic strategy for patients with stage III CRC.
  • 助川 寧
    癌と化学療法 44 10 896 - 899 2017年10月 [査読有り]
     
    C57BL/10マウスにRous sarcoma virus (RSV) 誘発同系腫瘍のS1018B10を移植して腫瘍径4.5mmを超えてからcyclophosphamide (CY)を週1回腹腔投与し、Lentinula edodes mycelia extract (LEM)とGanoderma lucidum mycelia extract (MAK)の混合物を経口投与すると、無治療群に比べて延命した。脾臓細胞をmitomycin C処理したS1018B10刺激下に培養してS1018B10に対する殺細胞能力を調べると、エフェクター細胞はF4/80陰性のDC / Mφ系細胞であった。フローサイトメトリー解析でCY+LEM+MAK治療群の脾臓細胞培養中のF4/80陰性DC / Mφ系細胞の比率は無治療群よりも上昇していた。CY+LEM+MAK治療群のF4/80+ CD8a+細胞比率は無治療群よりも低下していた。
  • 井上啓介; 杉浦史哲; 小北晃弘; 吉岡康多; 助川 寧; 肥田仁一; 奥野清隆
    癌と化学療法 41 10 1276 - 1279 2014年10月 
    We conducted a clinical trial of a seven-peptide vaccine in combination with tegafur-uracil/Leucovorin for advanced colorectal cancer. These antigenic peptides were derived from 5 proteins identified as cancer-testis antigens (ring finger protein 43 [RNF43], translocase of outer mitochondrial membrane 34 [TOMM34], maternal embryonic leucine zipper kinase [MELK], forkhead box M1 [FOXM1], and holliday junction recognition protein [HJURP]) and 2 vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR1 and VEGFR2). Thirty patients with advanced colorectal cancer were enrolled. We found that 25 patients had Grade 1 injection-site redness/induration and 1 patient had Grade 3 anaphylaxis. Tumor imaging revealed that 3 patients had a partial response (PR), 15 had stable disease (SD) and 12 had progressive disease (PD). This trial showed that treatment with the seven-peptide vaccine and UFT/LV was well tolerated and feasible for advanced colorectal cancer.
  • 進行再発大腸癌に対するペプチドワクチン療法の治療成績
    杉浦史哲; 井上啓介; 小北晃弘; 吉岡康多; 肥田仁一; 奥野清隆; 助川 寧
    癌と化学療法 40 12 1584 - 1586 2013年11月
  • 奥野清隆; 杉浦史哲; 井上啓介; 助川 寧
    臨床外科 68 8 934 - 940 2013年08月 [査読有り]
  • がんペプチドワクチンの現状と展望 多種カクテルによる標準療法抵抗性の進行再発大腸癌に対するペプチドワクチン療法
    奥野 清隆; 杉浦 史哲; 井上 啓介; 助川 寧; 吉田 浩二; 角田 卓也; 中村 祐輔
    日本外科系連合学会誌 38 3 512 - 512 日本外科系連合学会 2013年05月
  • 免疫療法薬の開発と動向
    奥野清隆; 杉浦史哲; 助川 寧; 井上啓介
    日本臨牀 70 12 2075 - 2086 2012年12月 [査読有り]
  • 進行再発大腸癌に対するUFT/LV併用ペプチドワクチンカクテル療法の臨床試験
    杉浦史哲; 井上啓介; 奥野清隆; 助川 寧
    癌と化学療法 39 12 1760 - 1762 2012年11月
  • 開発が進んでいるがんワクチン療法の現状と展望
    助川 寧; 奥野 清隆
    近畿大学医学雑誌 36 2 71 - 79 2011年07月 
    癌ワクチン療法には予防ワクチンと治療ワクチンがあり, 治療ワクチンは患者の細胞をワクチンで刺激してから患者に戻す細胞療法とワクチンを癌患者に直接投与する療法に分かれる. 本邦でも子宮頸癌で予防ワクチンが承認済みであり, 細胞療法のProvenge?が米国FDAにより前立腺癌で承認された. 本報告ではワクチンを癌患者に直接投与する療法を紹介する. Oncophage?(ロシア), CIMAvax EGF(キューバとペルー), OncoVAX ?(スイス, オランダ, ハンガリー, チェコ, スロバキア, ポーランド, ルーマニア, ブルガリア, スロベニア)が海外で承認ずみである. Biovax ID?がFADによりオーファンドラッグとして指定された. 日本でも膵癌でOTS102, 前立腺癌でテーラーメイド型ワクチンのPhase III臨床試験がおこなわれている. 海外のPhase III臨床試験として, MAGE-A3, MAGE-A3 とNY-ESO-1の混合物, Stimuvax?, polyvalent antigen-KLH conjugate vaccine, GV1001, gp100:209-217(210M), Reniale ?,多形核白血球プロテアーゼ3ワクチンなどがある.
  • Kiyotaka Okuno; Fumiaki Sugiura; Jin-Ichi Hidai; Tadao Tokoro; Eizaburo Ishimaru; Yasushi Sukegawa; Kazuki Ueda
    EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 2 1 73 - 79 2011年01月 
    To test the safety and immune responses of a novel peptide vaccine derived from RNF43 (ring finger protein 43) and TOMM34 (34-kDa translocase of the outer mitochondrial membrane) administered in combination with chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer, a phase I clinical trial with 21 HLA-A2402-positive metastatic colorectal cancer patients was conducted. Patients received a weekly peptide vaccine (1 mg of each peptide in incomplete Freund's adjuvant) in combination with oral UFT (300 mg/m(2)/day) and UZEL (75 mg/day) for 4 weeks, followed by 1 week of rest. The protocol consisted of at least two cycles of this regimen. After the 2nd cycle, vaccinations were given biweekly or monthly, depending on the condition of the patient. Clinical responses were judged 10 weeks after the 2nd cycle by performing computed tomography (CT) scans and assessing the cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses against RNF43 and TOMM34 in peripheral lymphocytes. The vaccinations were well tolerated without any serious adverse events. CTL responses were induced against both antigens in 8 patients and against one antigen in 12 patients, while 1 patient had no CTL response. The rate of stable disease was 83%. The group with CTL responses against both antigens had the most long-term survivors, followed by the group showing CTL responses against one antigen (p=0.0079). The patients with no CTL responses had the lowest survival. The safety and immunological responsiveness of the present combination therapy suggests that it is clinically beneficial for metastatic colorectal cancer. Further clinical trials are warranted.
  • 担癌マウスにおけるLentinanとミセラピストの抗腫瘍効果について
    丸山 正二; 助川 寧; 金子 有太郎; 藤本 重義
    癌と化学療法 33 12 1726 - 1729 癌と化学療法社 2006年11月 
    Lentinan(LNT)とミセラピスト(MME)は医薬品と食品の違いこそあれ、いずれも椎茸から精製されたβ-グルカンである。われわれはこの同じ成分とされる製品の抗腫瘍効果、免疫賦活作用機序について担癌マウス(B10.D2マウスにS908D2腫瘍細胞を移植した)で検討した。その結果、LNT群で有意に腫瘍増殖が抑制された。ex vivoの腫瘍細胞障害試験は、LNT群において抗CD8抗体で脾細胞を処理すると腫瘍細胞傷害活性が有意に減弱した。またLTN群のエフェクターフェーズでは抗CD8抗体と補体で、さらにインダクションフェーズでは抗CD4抗体と補体で脾細胞を処理すると腫瘍細胞傷害活性が有意に減弱した。延命効果については、コントロールと比較してLNT群で有意に延長を認めた。LNTの腹腔内投与では、CD8陽性細胞が腫瘍細胞の発育を抑制していると考えられたが、この細胞の活性に特異的なCD4陽性細胞の関与が示唆された。これに対してMMEの経口投与では、細胞活性が明確ではなかった。
  • 大腸癌肝転移に対する肝動注リザーバーと新免疫療法(NITC)併用における意義
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧
    癌と化学療法 31 11 1764 - 1766 癌と化学療法社 2004年10月 
    多発性肝転移における肝動注リザーバーからの抗癌剤注入は比較的有効とされているが,作用機序については明確でない.われわれは,肝動注リザーバーの作用機序に免疫応答が起こっているのではないかと考え大腸癌肝転移患者で検討したところ,生存期間24週以上の群と24週未満の群で比較すると24週以上の群でTh1サイトカインが有意に高く(p<0.001~0.05),VEGFが有意に低かった(p<0.01).また,生存率では動注療法併用群で高い傾向にあったことから,何らかの免疫反応が誘導され腫瘍の縮小や延命効果に深くかかわっていることが示唆されたが,今後さらに動注単独における免疫活性との比較検討が必要と思われた
  • 担癌マウスにおけるGefitinibと免疫療法併用についての意義
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧
    癌と化学療法 30 11 1773 - 1775 癌と化学療法社 2003年10月 
    担癌マウスにおいてgefitinib単独と免疫賦活剤(ILX,ILY)との併用でその安全性ならびに有効性について検討した.IL-12産生能は,gefitinib単独群よりもgefitinib+ILY併用群では7日目に高く,gefitinib+ILX併用群では7日目と21日目に各々有意に高かった,更にgefitinib+ILX+ILY併用群では14日目で有意に高い結果が得られ,併用する免疫賦活剤によってIL-12高産生の時期に違いが認められた.抗腫瘍効果については,コントロールやgefitinib単独群ならびにgefitinib+ILY群と比較してgefitinib+ILX群やgefitinib+ILX+ILY群の方で腫瘍増殖が抑制される傾向があったが,有意差は認められなかった.また,移植後14日目のLewis lung carcinomaのEGFRの発現は強陽性であり,それは阻害試験で完全に阻害された
  • 酵母(NBG,イミュトール(R))の抗腫瘍効果と臨床的意義
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    Biotherapy 17 3 257 - 266 癌と化学療法社 2003年05月 
    Th1系(高腫瘍抵抗性)のB10マウスに3LL腫瘍皮下移植モデルとTh2系(低腫瘍抵抗性)のBALB/cマウスにcolon 26腫瘍皮下移植モデルとを用いて,内因性IL-12誘導能力と抗腫瘍性を検討したその結果,NBG投与群でB10マウスおよびBALB/cマウスのいずれにおいても抗腫瘍作用は認められたが,内因性IL-12誘導に関しては高腫瘍抵抗性のB10マウスのみで有意の高産生能力がえられた.一方,低腫瘍抵抗性のBALB/cマウスに有意差は認められなかった.また,進行・末期癌268例を対象にNBG(イミュトール6T以上/日)を3ヵ月以上投与し,免疫学的変化と臨床的有用性について検討した結果,NBG(イミュトール)追加投与でNK細胞数の増加が著しく,次いでNKT細胞数の増加も認められた.一方,IL-12産生能力においては全症例数では有意差は認められず,有効例(96例)のみで比較すると有意差が認められた.また,IL-10の産生能力において,NBG投与後に有意の抑制効果が認められた.しかし,血管新生促進因子のVEGFの抑制作用は認められなかった
  • 炎症性腸疾患とYersinia enterocolitica hsp 60
    八木田 旭邦; 助川 寧; 丸山 正二; 山口博之; 神
    臨床消化器内科 18 7 803 - 807 2003年05月 
    IBD患者血清中と腸管内にYe-Hsp60と反応する抗体価を見出した。細菌性Hsp60が自己抗原的に働く可能性があると考え、Ye-Hsp60をマウスに接種したところ人ヒトUC初期類似の自己免疫性大腸炎が誘導されることが示された。
  • 新免疫療法(NITC)におけるtumor dormancy therapyの役割
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 若杉慎司; 藤本重義
    Biotherapy 16 4 406 - 415 癌と化学療法社 2002年07月 
    β-グルカンでIL-12を誘導してCTLを活性化し,α-グルカンでNKとNKT細胞を活性化すると共に血管新生阻害剤のベターシャークを投与するNITCは,全く副作用がなくQOLの著明な改善を促す.CR,PR及びLNC合計の奏効率は半数を超える成績であり,21世紀の理想的な癌治療法と考えられる.このNITCはこれ迄の外科手術,放射線及び抗癌剤等の侵襲的治療と異なる非侵襲的治療であり,生体が本来所有している抗腫瘍作用を誘導する治療法で副作用がなくQOLを向上させることが可能であり,tumor dormancy therapyの目的に合致しているといえる。
  • 炎症性腸疾患患者の末梢血におけるNKT細胞の検討
    丸山 正二; 助川 寧; 八木田 旭邦; 高添正和
    消化器と免疫 37 93 - 95 マイライフ社 2001年07月 
    NKT細胞は提示された抗原を認識し強力な細胞障害活性を示し,様々な自己免疫疾患でもその役割が示唆されている.今回,炎症性腸疾患(IBD)患者におけるNKT細胞の活性を検討した.クローン病(CD)の活動期で高い値を示したのに対して,潰瘍性大腸炎(UC)の活動期では低下する傾向にあった.CDとUCでは,細胞障害に関して異なる免疫応答の反応性が示唆された

書籍

  • Helicobacter meets inflammatory bowel disease, Role of heat shock protein in gastrointestinal inflammation
    Shigeru Kamiya; 助川 寧; 八木田 旭邦; Hiroyuki Yamaguchi (担当:共著範囲:)Medical Tribune Inc. (Tokyo) 2002年12月 
    熱ショック蛋白質(Hsp60)の配列は原核生物から真核生物までよく保存されてきた。Helicobacter pyloriの感染部位のヒト胃上皮細胞でHsp60の発現が見られる。ヒト培養胃上皮細胞のIL-8産生量は、Helicobacter pylori Hsp60刺激やYersinia enterocolitica Hsp60刺激の方が、無刺激や大腸菌Hsp60刺激よりも有意に多い。精製したYersinia enterocolitica Hsp60をマウスに接種すると、ヒト潰瘍性大腸炎初期病変に類似した大腸炎が発症した。(英文)
  • IL-12誘起物質のAHCCと血管新生阻害剤とを用いたBRM療法の臨床成績
    1999年

講演・口頭発表等

  • 担癌マウスにおける霊芝菌糸体培養培地抽出物による延命効果(第2報)  [通常講演]
    助川 寧
    第29回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2016年12月 口頭発表(一般) 福岡県久留米市 日本バイオセラピィ学会
     
    【方法】雄性C57BL/10マウスに同系のS1018B10ファイ ブロサルコーマを3×10個皮下移植した。MAKは腫瘍移植の1週間前から 1g/kg/day 経口投与した。Control群には水を10ml/kg/day経口投与した。腫瘍移植の 39日後、最終投与の21h後にPBMCを採取した。【成績】 生存日数 (mean±SD) は、control群44.8±7.9, MAK群85.5±28.5で、MAK群は有意に 腫瘍移植後の生存日数が延長した(Kaplan-Meier法Logrank検定, p<0.05)。LPS 5μg /ml 刺激時のサイトカイン産生量(サイトカイン, control群, MAK群) (pg/ml, mean ±SD) は、IFN-γ, 0.01±0.02, 0.13±0.07 であった。
  • 担癌マウスにおける霊芝菌糸体培養培地抽出物による延命効果  [通常講演]
    助川 寧
    第27回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2014年12月 口頭発表(一般)
  • Cyclophosphamideと低分子化フコイダン含有飲料の併用で観察された担癌マウスの延命効果  [通常講演]
    助川 寧
    日本補完代替医療学会 2013年11月 ポスター発表 金沢市 日本補完代替医療学会
     
    【目的】 担癌マウスで腫瘍が育ってから抗癌剤治療をおこない健康食品を併用するという患者の現実に即したモデルで、低分子化フコイダン含有飲料の抗腫瘍効果の妥当性の検証を目的とした。 【方法】 雄性C57BL/10マウスに同系のS1018B10腫瘍(RSVで誘発されたC57BL/10由来のファイブロザルコーマ)を3百万個皮下移植し、腫瘍平均径が4.5mmを超えてからcyclophosphamide (Cy)を40mg/kg腹腔に週1回継続投与した。(株)ステムズの海藻糖鎖濃縮エキス(メカブ由来の低分子化フコイダン含有, 飲料B) はCy初回投与日の翌日から16倍希釈液を10ml/kg (フコイダン含有量として250μg/kg) 週に6回強制経口投与した。control群は生理食塩水10ml/kg腹腔投与、水を10ml/kg経口投与した。自発給餌不能時点まで投与を継続し、生存日数を観察した。担癌マウス脾臓を用いたクロムリリースアッセーでS1018B10腫瘍に対する細胞障害活性を測定した。 【結果】 飲料Bの初回試験(n=8)では、腫瘍移植後の生存日数はco
  • メカブ由来 低分子化フコイダン含有食品の担癌マウス生存期間延長の可能性  [通常講演]
    助川 寧
    2012年12月 
    【はじめに】藤本重義らが開発したS1018B10腫瘍(RSVで誘発したC57BL/10由来のファイブロザルコーマ)をC57BL/10マウスに皮下移植して腫瘍平均径が4.5mmを超えてからCyclophosphamide (Cy)を週1回腹腔投与し、メカブ由来 低分子化フコイダン含有食品((株)ステムズの海藻糖鎖濃縮エキス, 食品B)をCyの初回投与翌日から連日経口投与すると、Cy+水を投与した群に比べて食品Bを投与した群は有意に生存日数が延長したことを、昨年の本学会で報告した。今回はこの実験系で食品B単独で延命がおきる可能性を検証した。 【方法】雄性C57BL/10マウスにS1018B10を3百万個皮下移植した。食品Bは16倍希釈液を10ml/kg(フコイダン含有量として250μg/kg) 週に6回腫瘍移植の8日前から腫瘍移植の24日後まで経口投与した。control群は水を10ml/kg経口投与した。陽性対照としてクレスチン(PSK)を1g/kg食品Bと同じスケジュールで経口投与した。1群は12匹とし、生存日数をloglank (Mantel-cox)検定した。 【結果】マウスの生存日数は、contr
  • 健康食品の抗腫瘍効果の妥当性を検証する動物試験系の評価  [通常講演]
    助川 寧
    日本バイオセラピィ学会 2011年 日本バイオセラピィ学会
     
    C57BL/10マウスにS1018B10腫瘍(RSV誘発同系腫瘍)を皮下移植して腫瘍径が4.5mmを超えてからCyclophosphamide (Cy)を腹腔投与し、NSX-010 (シイタケ菌糸体(LEM)とマンネンタケ菌糸体(MAK)培養抽出の混合物)を経口投与すると、Cy+水を投与した群に比べてCy+NSX-010を投与した群は有意に生存日数が延長した。今回は、2つの健康食品を用いてこの試験系の再現性を評価した。 【方法】雄性C57BL/10マウスに同系のS1018B10腫瘍を3百万個皮下移植し、腫瘍平均径が4.5mmを超えてからCyを40mg/kg腹腔に週1回継続投与した。A社の酵母由来β1,3-, 1,6- グルカン(食品A)は腫瘍移植の7日前から10mg/kg週に6回強制経口投与した。(株)ステムズの海藻糖鎖濃縮エキス(メカブ由来の低分子化フコイダン含有, 食品B)はCy初回投与日の翌日から16倍希釈液を10ml/kg(フコイダン含有量として250μg/kg) 週に6回強制経口投与した。control群は生理食塩水10ml/kg腹腔投与、水を10ml/kg経口投与した。 【結果】食品Aの初回試験(n=5)では、腫瘍移植
  • 担癌マウスにおけるcyclophosphamide(CY)とNSX-010の併用投与による延命効果  [通常講演]
    助川 寧; 丸山 正二; 藤本 重義
    日本バイオセラピィ学会 2010年11月 日本バイオセラピィ学会
     
    【目的】抗腫瘍CTLが誘導し得ない担癌マウスの系で腫瘍抵抗性を誘導するために、CYとNSX-010(NSX)との併用投与を行い延命効果の検討をした。【方法】C57BL/10マウスに同系のS1018B10腫瘍を皮下移植し、腫瘍平均径が4.5mmを超えてからCYを40mg/kg腹腔に週1回計9回投与した。NSXは連日1.5g/kg経口投与した。NSXはシイタケ菌糸体(LEM)とマンネンタケ菌糸体(MAK)培養抽出混合物である。腫瘍径が約10mmとなる移植後28日に脾細胞を採取し5日間MMC処理後の同一腫瘍細胞による抗原刺激培養でeffecter細胞を誘導し、51Cr細胞障害試験で解析した。【結果】移植後43日の腫瘍サイズはCY単独(CY)群と併用群はcontrol(Ct)群に比べ腫瘍が有意に小さかった(p<0.05)。生存日数(mean±SD)はCt群58.9±20.9(n=16), NS群71.8±26.8(n=10), CY群78.3±23.4(n=11), 併用群92.7±32.1(n=11)と併用群はCY群に比べて有意(p<0.05)に生存期間が延長した。細胞障害試験で同一腫瘍に対する障害活性が誘導(mean±SD, Ct群9.2±2.2, NS群13.7±1.6, CY群19.3±2.8, 併用群31.9±4.3)された
  • 担癌マウスにおけるPSK投与による延命傾向の解析  [通常講演]
    助川 寧; 丸山 正二; 藤本重義; 藤本重義
    日本バイオセラピィ学会 2007年10月 学術集会総会(札幌) 日本バイオセラピィ学会
     
    【目的】典型的なCTLがでないマウスモデルで、PSK投与による担がん生体の延命効果を検討した。【方法】8-9週齡雄性C57BL/10マウスに同系のS1018B10腫瘍を2×10^6個皮下移植し、7日後からCYを40mg/kg腹腔に週1回計17回投与した。PSKは移植の10日後から129日後まで連日1g/kg経口投与した。免疫学的抗腫瘍機序を解析するため、移植後に各群から脾細胞を採取しex vivo 5日間同一腫瘍細胞による抗原刺激培養でeffecter細胞を誘導し、その性状を51-Cr細胞障害試験で各種抗体とnylon woolカラムを用いて解析した。【結果】移植後39日の腫瘍面積(mm2、mean±SD)は、control群391±217、PSK単独群339±162、CY単独群190±94、CY/PSK併用群177±72で、CY単独群とCY/PSK併用群はcontrol群に比べ腫瘍が有意に小さかった(p<0.05)が、CY単独群とCY/PSK併用群の腫瘍面積には差はなかった。一方、平均生存日数(mean±SD)(n=6)は、control群89.8±29.4、PSK単独群110.7±24.2、CY単独群121.3±9.6、CY/PSK併用群±125.8±9.6で、いずれもControl群より有意(p<0.05)に長
  • 担癌マウスにおけるcyclophosphamideとNSX-010の併用投与による延命効果  [通常講演]
    助川 寧; 丸山 正二; 野田食菌工業; 研究部; 高知医科大学名誉教授; 株; 日本バイオセラピー研究所
    第19回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2006年12月 福岡市 第19回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    【目的】cyclophosphamide(CY)とNSX-010(シイタケ菌糸体およびマンネンタケ菌糸体培養抽出物(LEMとMAK)の混合物(野田食菌工業社製)との併用投与による担がん生体の延命効果を検討した。 【方法】8-9週齡雄性C57BL/10マウスに同系のS1018B10腫瘍を2×10^6皮下移植し、7日後からCYを40mg/kg腹腔に週1回計9回投与した。NSX-010は移植の8日後から109日後まで連日1.5g/kg経口投与した。免疫学的抗腫瘍機序を解析するため、移植後45日に各群から脾細胞を採取しex vivo 5日間同一腫瘍細胞による抗原刺激培養でeffecter細胞を誘導し、その性状を51Cr細胞障害試験で各種抗体とnylon woolカラムを用いて解析した。 【結果】移植後43日の腫瘍面積(平方mm, mean±SD)は、control群507±125、NSX単独群454±100、CY単独群193±119、CY/NSX併用群231±230で、CY単独群とCY/NSX併用群はcontrol群に比べ腫瘍面積が有意に小さかった(p<0.05)が、CY単独群とCY/NSX併用群の腫瘍面積には差はなかった。一方、平均生存日数(mean±SD)は、control群58.9±20.9 (n=16)、NSX
  • 担癌マウスにおけるレンチナンとミセラピストの抗腫瘍効果について  [通常講演]
    丸山 正二; 助川 寧; 金子 有太郎; 安富 正幸; 藤本 重義
    第27回 癌免疫外科研究会 2006年06月 北九州 第27回 癌免疫外科研究会
     
    【目的】レンチナン(LNT)は椎茸から精製された薬であり、主成分はβ-グルカンである。臨床において抗癌剤との併用で有効性が報告されている。一方、ミセラピストは椎茸から抽出した健康食品で超微粒子化のβ-グルカンである。我々はこのβ-グルカンに着目し、LNTとミセラピストの抗腫瘍効果、免疫賦活作用機序について担癌マウスで実験を行った。 【方法】8-9週齢のB10.D2雄性マウスに腫瘍(S908D2)細胞を2×106個皮下移植した。腫瘍を移植した翌日からミセラピスト33ml/kg(β-グルカン量で5mg/kg/day)を連日経口投与(n=5)し、LNTは腫瘍移植7日目から5mg/kgを週に3回で3週間(計9回)腹腔内投与した。PBSの腹腔内投与をコントロール(n=6)とした。免疫賦活作用機序を観るため腫瘍移植後28日目に各群から脾細胞を採取、ex vivoで5日間培養した後エフェクター細胞を誘導。51Cr細胞障害試験でその性状を各種抗体やSephadex G-10カラムを用いて解析した。 【結果】腫瘍移植27日目の平均腫瘍体積は、ミセラ
  • 低用量cyclophosphamideとシイタケ・マンネンタケ菌糸体培養抽出物(NSX-010)の併用による担癌マウスの腫瘍増殖抑制と延命  [通常講演]
    助川 寧; 丸山 正二; 安富 正幸; 鈴木史子; 藤本重義
    第5回日本統合医療学会大会 2005年12月 京都 第5回日本統合医療学会大会
     
    【目的】低用量cyclophosphamide(CY)はsuppressor T cellsを抑制して抗腫瘍免疫の向上に寄与するとの報告がある。シイタケ菌糸体培養抽出物(LEM)は腫瘍の転移を抑制するとの報告があり、マンネンタケ菌糸体培養抽出物(MAK)はAzoxymethane誘発によるラット大腸腺腫を減少させるとの報告がある。そこで担癌マウスにこれらを投与し、併用効果の有無を検討した。 【方法】シイタケ菌糸体培養抽出物とマンネンタケ菌糸体培養抽出物の2:1混合物(NSX-010)は野田食菌工業で調製した。7-8週齡雄性B10系マウスに同系腫瘍を2百万個皮下移植し、6日後の腫瘍サイズが各群同程度になるようにマウスを選別し、移植の7日後からCYを40mg/kg腹腔に週1回計9回投与した。NSX-010は移植の7日後から日曜日を除き連日1.5g/kg水に懸濁して強制経口投与した。control群はPBS腹腔投与・水強制経口投与とした。 【結果】S1018B10腫瘍・C57BL/10マウスの系で、66dの腫瘍面積(mean±SD)は、CY単独投与群(Cy群)が752±245mm2(n=6)、CY/NSX-010併用投
  • 膵癌における生存期間への免疫能の関与と新免疫療法・抗癌剤の併用意義  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 羽木裕雄; 金子有太郎; 加藤良二; 藤本重義
    第17回バイオセラピィ学会学術集会総会 2004年11月 北九州 第17回バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    目的】我々はこれまで膵癌における新免疫療法とジェムザール投与の併用によって,ジェムザール単独投与に比べ生存期間の有意な延長(p<0.005)が得られたことを報告し,また治療開始後の生存期間と免疫能との関連について考察してきた.今回はジェムザール非投与の82例について生存期間と免疫能の関係を明らかにし,免疫能と延命効果について総合的に検討する・【方法】術後再発又は手術不能の膵癌82症例を生存期間によって①12週末満(15例),②12週以上24週未満(20例),③24週以上(47例)の3群に分類し,NITC開始前後の免疫能を比較した.【結果】治療開始前において①群は他の群に対しCD8+細胞が有意に高く(p<0.001),Th1サイトカインは低い傾向にあった.②群と③群の比較では生存期間が24週以上の③群で治療開始前のCD3+161+細胞が有意に高く(p<0.05),治療開始後のIL-12及びIFNγ等のThlサイトカインの誘導最大値および平均値が有意に高かった(p<0.05
  • 肺腺癌に対するゲフィチニブ(イレッサ)と新免疫療法の併用効果  [通常講演]
    八木田 旭邦; 助川 寧; 丸山 正二; 金子有太郎; 羽木裕雄; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第66回日本臨床外科学会総会 2004年10月 岩手 第66回日本臨床外科学会総会
     
    肺腺癌症例63例に対し、β-1,3及び酵母製剤の経口投与によるIL-12産生能及び細胞性免疫能の誘導を基本とするNITCとイレッサ(250mg/日)の経口投与を併用した場合の相乗効果及び予後因子について検討した結果、改善例は32例であり長期状態維持を含めた有効例は36例(57.1%)であった。また粟粒性肺転移の7例は全員が有効例であった。
  • 肺腺癌の分子標的治療向上における新免疫療法の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 助川 寧; 丸山 正二; 羽木裕雄; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第13回日本癌病態治療研究会 2004年06月 千葉 第13回日本癌病態治療研究会
     
    肺腺癌は先進国を中心に死因の第1位を占めつつある。中でも進行肺腺癌は切除率が低く、抗癌剤の治療成績も30%に満たない。本邦でも新規の制癌剤として分子標的治療剤のゲフィチニブ(以下イレッサ)が保険適応となっているが、単独での治療成績は30%に満たず、各種抗癌剤との併用効果も現在のところ認められていない。今回、抗癌剤又は内因性IL-12誘導療法(新免疫療法:NITC)で効果が得られなかった肺腺癌症例を対象にNITCとイレッサ経口投与を併用し、60%(粟粒性肺転移症例をむ)の有効性を得た。また有効例と無効例には免疫学的相違が認められ、イレッサ投与前の免疫学的差で効果の有無の識別が可能との示唆を得たので報告する。対象と方法:肺腺癌53例(男性20例、女性33例、平均年齢60.8才)で、NITCはβ1-3グルカン(ILX、ILY、・クレスチン、イミュト-ル酵母)の経口投与である。免疫学的測定はTh1サイトカイン(TNFα、IFNγ、IL-12)、Th1/Th2比、NK細胞お よびNKT細胞
  • 新免疫療法と低濃度・低用量抗癌剤併用の有用性  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 羽木裕雄; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第13回日本癌病態治療研究会 2004年06月 千葉 第13回日本癌病態治療研究会
     
    【目的】我々はこれまで免疫賦活剤を用いた免疫療法の有用性ならびに免疫能に対する抗癌剤の影響について報告してきた.近年、特に外科領域においてdormancyの観点から低濃度・低用量の抗癌剤投与が行われることもあり、有効性や安全性の点からも有用とされている.今回我々は、抗癌剤の作用機序に免疫が関与しているのではないかと考え、臨床的において検討したので報告する。【対象・方法】手術不能及び術後再発の膵癌患者22例(平均年齢58・3歳)を対象にジェムザール800mg/m2を3週連続投与、1週休薬を1コースと新免疫療法と併用した。その後、経時的にTh1サイトカイン(ⅠFNγ、IL-12、Th l/Th2)、NK・NKT及びCD8陽性細胞を測定し、免疫能と有効性について検討した。【結果】対象例22例中9例は術後再発症例であり免疫療法開始後にジェムザールの投与を開始した症例は3例(33.3%)、13例は手術不能症例であり免疫療法開始後にジェムザールの投与を開始した症
  • 悪性腫瘍の骨障害に対する戦略的免疫療法(NITC)の一考察  [通常講演]
    八木田 旭邦; 助川 寧; 丸山 正二; 羽木裕雄; 金子有太郎; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第25回癌免疫外科研究会・第26回日本癌局所療法研究会ジョイントミーティング 2004年05月 京都 第25回癌免疫外科研究会・第26回日本癌局所療法研究会ジョイントミーティング
     
    骨転移は激しい痛みを伴うのみならず運動障害をも伴う。また、骨折した場合は更に症状は激烈である。さらに骨転移の結果として発症する高カルシウム血症は直接生命を脅かすことも知られている。この骨転移に対する現時点での治療法としては外科手術、放射線治療、抗癌剤、ホルモン療法などが挙げられるが、いずれの治療法も一時的あるいは局所的であり、極めて限定的である。また、多発骨転移を合併した場合は、殆ど無力である。悪性腫瘍の骨障害は破骨細胞の過剰形成に起因するが、最近TAKAYANAGIらはこの破骨細胞の形成が細胞内シグナル伝達系のTRAF6を介すること、またこのTRAF6はIFNγやⅠL-12で阻害されることを見出した(Nature408,600,2000)。現在施行している新免疫療法(NITC)はβ-1・3グルカンを経口投与することによって内因性ⅠL-12とIFNγを誘導しCTL、NK細胞あるいはNKT細胞を活性化する治療法である。NITC症例で比較的骨転移の多い乳癌、肺癌、前立腺癌で骨転移が
  • 大腸癌肝転移に対する肝動注リザーバーと新免疫療法併用における意義  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 羽木裕雄; 金子有太郎; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第25回癌免疫外科研究会・第26回日本癌局所療法研究会ジョイントミーティング 2004年05月 京都 第25回癌免疫外科研究会・第26回日本癌局所療法研究会ジョイントミーティング
     
    【目的】我々はこれまで免疫賦活剤を用いた免疫療法の有用性ならびに免疫能に対する抗癌剤の影響について報告してきた。今回、大腸癌肝転移に対する肝動注リザーバーの作用機序に何らかの免疫が関与しているのではないかと考え、臨床的に検討したので報告する。【対象・方法】肝転移が認められた大腸癌患者115例(平均年齢60.1歳)を対象にILX、ILYなどの免疫賦活剤を単独投与した症例(81例)、5-FU+アイソポリンを全身投与で併用した症例(22例)、5-FUの動注療法併用症例(12例)に分けて、経時的にTh1サイトカイン(IFNγ、IL-12)、Th2サイトカイン(IL-10)、NK、NKT、VEGFを測定し、各グループ間の免疫能および有効性、延命効果について比較検討した。【結果】各グループの免疫能は免疫療法単独群でNKT活性が有意に高く(p<0.01)、肝動注併用群でNK活性が有意に高かった(p<0.05)。これに対して抗癌剤の全身投与群はいずれの免疫能も有意な高値は認められなかった。免疫
  • 肺腺癌に対しゲフィチニブ(イレッサ)に併用効果を示す新免疫療法  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 羽木裕雄; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第104回日本外科学会定期学術集会 2004年04月 大阪 第104回日本外科学会定期学術集会
     
    内因性IL-12誘導療法である新免疫療法(NITC)は肺腺癌において410例中126例(30.7%)の奏効例を得ているが、本療法で効果が認められない28例にゲフィチニブ(以下イレッサ)の経口投与(250mg/日)を施行し21例(75%)に有効性が認められた。また粟粒性肺転移の6例は全員が奏効例であり、他臓器転移が認められる9例中8例に有効であった。NITCは癌抗原を発現する肺腺癌に有効であり、免疫療法でエスケープする悪性度の高い症例にはイレッサとの併用が有効かつ相乗効果があるとの示唆を得た。また、イレッサ併用療法で有効な症例の免疫学的特徴はNKTパーフォリン活性細胞(NKT(P+))がイレッサ投与前に5.0%以上あるか、もしくはTh1/Th2が治療経過中に改善する症例(P<0.001)との示唆を得た。
  • 肺腺癌の分子標的治療向上における新免疫療法の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 羽木裕雄; 助川 寧; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第16回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2003年12月 富山 第16回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    肺腺癌は先進国を中心に死因の第1位を占めつつある。中でも進行肺腺癌は切除率が低く,抗癌剤の治療成績も30%に満たない。本邦でも新規の制癌剤として分子標的治療剤のゲフィチニブ(以下イレッサ)が保険適応となっているが,単独での治療成績は30%に満たず,各種抗癌剤との併用効果も現在のところ認められていない。今回,抗癌剤又は内因性IL-12誘導療法(新免疫療法:NITC)で効果が得られなかった肺腺癌症例を対象にNITCとイレッサ経口投与を併用し,75%(粟粒性肺転移症例を含む)の有効性を得た。また有効例と無効例には免疫学的相違が認められ,イレッサ投与前の免疫学的差で効果の有無の識別が可能との示唆を得たので報告する。対象と方法:肺腺癌28例(男性13例,女性15例,平均年齢62.4才)で,NITCはβ1-3グルカン(ILX,ILY,クレスチン,イミュトール酵母)の経口投である。免疫学的測定はTh1サイトカイン(TNFα、IFNγ、IL-12)、Th1/Th2比,NK細胞およびNKT細胞である。効果判定は画像
  • 新免疫療法と低濃度・低用量抗癌剤併用の有用性  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 羽木裕雄; 助川 寧; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第16回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2003年12月 富山 第16回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    【目的】我々はこれまで免疫賦活剤を用いた免疫療法の有用性ならびに免疫能に対する抗癌剤の影響について報告してきた。近年、特に外科領域においてdormancyの観点から低濃度・低用量の抗癌剤投与が行われることもあり、有効性や安全性の点からも有用とされている。今回我々は、低濃度・低用量抗癌剤の作用機序に免疫が関与しているのではないかと考え、臨床的において検討したので報告する。【対象・方法】手術後再発の乳癌患者9例(平均年齢46・2歳)を対象に免疫賦活作用を有するILX、ILYなどを投与した後に、タキソール80mg/m2を3週連続投与、1週休薬を1コースとし免疫療法と併用した。その後、経時的にTh1サイトカイン(IFNγ、IL-12)、Th2サイトカイン(IL-10),NK,VEGFを測定し、免疫能と有効性について検討した。【結果】対象例9例中8例は免疫療法を開始する以前あるいは同時にタキソールの低濃度・低用量投与を開始しており、8例中5例(62・5%)で有効性が認められ
  • 肺腺癌に対する分子標的治療向上への一考察  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 羽木裕雄; 加藤良二; 竹之下誠一; 金沢匡司; 藤本重義
    第41回日本癌治療学会総会 2003年10月 札幌 第41回日本癌治療学会総会
     
    【目的】新免疫療法(NITC)で有効性を認めない末期肺腺癌30症例にイレッサを追加投与して23例(77%)の奏効例が得られた。NITCはβ1-3グルカンの経口投与で内因性IL-12を誘導する治療法であるが、イレッサ併用ではNKT細胞の活性化と免疫抑制物質のIL-10の抑制が有意に認められ、併用療法の相加あるいは相乗作用が示唆された。【方法】NITCはβ1-3グルカン製剤(ILX、ILY、イミュト-ル、クレスチン)の併用、イレッサは250mg/日の経口投与である。免疫測定はNKT細胞、NK細胞、CTLについてはフローサイトメトリーで測定し、IL-10とVEGFは末梢血、TNFα、IFNγおよびIL-12はPHA刺激時の産生能力で測定した。【結果】併用療法ではCR2例、PR21例(粟粒性肺内転移6例を含む)が奏効例であった。NITC単独での奏効率は30.1%で、イレッサ併用では77%と著しい向上が認められた。【結論】肺腺癌治療に分子標的治療薬を含む各種抗癌剤あるいは放射線療法が試みられているが、必ずしも良好な成績が
  • 新免疫療法 (NITC) における抗腫瘍因子の差異  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 羽木裕雄; 加藤良二; 竹之下誠一; 藤本重義
    第41回日本癌治療学会総会 2003年10月 札幌 第41回日本癌治療学会総会
     
    新免疫療法(NITC)は免疫賦活剤と新生血管阻害剤を併用する方法で、これまでにその有効性について報告してきた。この療法にはさまざまな抗腫瘍因子が関与しているが、癌腫によって異なる可能性が考えられた。今回はこの因子をIL-12、NK細胞、NKT細胞、VEGFに限って検討したので報告する。 【対象・方法】胃癌46例、大腸癌55例、前立腺癌16例、乳癌66例、肺癌37例を対象としてそれぞれの癌腫別にIL-12の産生能、NK細胞活性(CD3-CD161+)、NKT細胞活性(CD3+CD161+)ならびにVEGFを測定し治療効果に対する貢献度について検討した。【結果】胃癌においてはIL-12の貢献度が高く、大腸癌ではこの4種の因子が均等に作用していた。前立腺癌ではIL-12が高く、乳癌ではIL-12に次いでVEGFが高い症例で有効性が高かった。また肺癌ではIL-12とVEGFがほぼ均等に作用していた。【考察】NITCにおいてIL-12、NK細胞、NKT細胞、VEGFの抗腫瘍因子は癌腫によって貢献度が異なっていた。今後はこの中に
  • 肺腺癌・ゲフィチニブ(イレッサ)療法の向上における免疫療法の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 羽木裕雄; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第62回日本癌学会総会 2003年09月 名古屋 第62回日本癌学会総会
     
    目的:新免疫療法(NITC)は内因性Th1免疫系を活性化する癌治療法である。今回、本療法での肺腺癌無効30症例に分子標的治療薬イレッサを追加投与し77%の奏効例が認められた。この有効症例に免疫学的特性が認められたので報告する。方法:NITCはβ1-3グルカン(ILX、ILY、イミュトール、クレスチン)の経口投与でIFNγや内因性IL-12、CTLを活性化する。イレッサは通常量の250mg/日の経口投与である。免疫学的測定はNK、NKTおよびCTLはフローサイトメトリーである。IL-10とVEGFはELISA法で、IFNγとIL-12はPHA刺激時の産生量で測定した。結果:併用療法ではCR(2例)、PR(21例)の77%の奏効率で、粟粒性肺内転移6例全例が含まれている。また、NITCの有効例はTh1サイトカインの活性が認められているのに対し、イレッサ有効性ではNKT細胞での有意の活性とIL-10の抑制が認められた。また、VEGFの抑制傾向も認められた。結語:肺癌の分子標的治療向上に抗癌剤、放射線療法は必ずしも有効でない現在、免
  • 担癌マウスにおけるキノコ菌糸体製剤と酵母製剤のIL-12誘起作用の比較検討  [通常講演]
    助川 寧; 八木田 旭邦; 丸山 正二; 羽木裕雄; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第62回日本癌学会総会 2003年09月 名古屋 第62回日本癌学会総会
     
    【目的】新免疫療法(NITC)におけるIL-12誘起製剤の重要性を我々は報告してきた。今回、キノコ菌糸体と酵母製剤のIL-12誘起作用を担癌動物で比較した。【方法】colon-26を皮下移植しBALB/cマウス、3LLを皮下移植したC57BL/10マウスにそれぞれ菌糸体混合製剤ILX(1g/kg)、シママンネンタケ菌糸体製剤ILY(1g/kg)、酵母製剤イミュトール(10mg/kg)、海洋酵母製剤(300mg/kg)を腫瘍移植の翌日から連日強制経口投与し、腫瘍体積と血中IL-12濃度を測定した。【結果】水を投与したcontrol群、菌糸体製剤であるILXおよびILY投与群に比べて、酵母製剤であるイミュトール投与群や海洋酵母投与群の腫瘍体積は小さく、有意差が見られた。酵母製剤投与群の血中IL-12誘起作用は腫瘍移植14日後の中期や21日後の後期で高く、キノコ菌糸体投与群のIL-12誘起作用が移植後前期から中期であったのと異なっていた。【結語】酵母製剤はキノコ菌糸体に劣らぬIL-12誘起作用を有し、かつ担癌後期でも効果を保持しており
  • 担癌マウスにおけるイレッサと免疫療法剤併用の意義  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 羽木裕雄; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第62回日本癌学会総会 2003年09月 名古屋 第62回日本癌学会総会
     
    【目的】今回、担癌マウスにおいてイレッサと免疫療法剤(ILX、ILY)を併用し、その安全性ならびに有効性について検討したので報告する。【方法】3LL腫瘍細胞を皮下移植したB10マウスに、イレッサ(50mg/kg)、ILX(1000mg/kg)、ILY(1000mg/kg)をイレッサ単独、ILX単独、ILX併用、ILX+ILY併用、および水投与の各群に強制経口投与し、腫瘍体積、IL-12産生能、延命効果のそれぞれについて検討した。【結果】IL-12産生能は、イレッサ単独群よりもILX併用群(7日目)、ILX+ILY併用群(14日目)で有意に高かった。抗腫瘍効果についてはイレッサ単独群よりもILX併用群、さらにILX+ILY併用群で腫瘍増殖が抑制される傾向にあった。また、IL-12産生能が高い群において延命効果が認められた。【考察】イレッサは癌細胞に特異的に作用し癌細胞の増殖を抑制するといわれているが、縮小に関しては間接的な役割でしかないと考えられる。今回、有意差は認められなかったものの縮小に免疫反応が関わっている可能性が示
  • 酵母(NBG)の抗腫瘍効果と臨床的意義  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 羽木裕雄; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第12回日本癌病態治療研究会 2003年07月 広島 第12回日本癌病態治療研究会
     
    【目的】キノコ菌糸体由来のβ1-3/1-6グルカンの抗腫瘍効果については、いろいろと検討されており、われわれもこれまで報告してきた。しかし酵母由来のβ1-3/1-6グルカンについては、ほとんど検討されていない。今回は酵母由来の製剤(NBG)について実験的ならびに臨床的に検討したので報告する。【方法】実験としては、B1Oマウス(Th1系)に3LL腫瘍(2×10(6乗)個)を皮下移植したモデルとBalb/cマウス(Th2系)マウスにColon26腫瘍(2×10(6乗)個)を皮下移植したモデルを用いて、それぞれにNBG(10mg/kg、100mg/kg)を強制的に経口投与しIL-12産生能と抗腫瘍効果について検討した。また臨床的には従来の免疫療法にて効果が認められなかった手術不能ならびに術後再発患者260例を対象にNBG(2.000mg/body)を3ケ月以上投与しTh1サイトカイン(IFNγ、IL-12)、Th2サイトカイン(IL-10)の産生能、NK細胞活性、NKT細胞活性、血管新生因子(VEGF)と有効性について検討した。【結果
  • 肺腺癌に対する新免疫療法と分子標的治療剤(ゲフィチニブ)との併用効果  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 羽木裕雄; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第12回日本癌病態治療研究会 2003年07月 広島 第12回日本癌病態治療研究会
     
    【方法】NITC療法はβ1-3/1-6グルカン製剤(ILY、ILX、イミュトール、クレスチンなど)でIL-12をはじめCTL、NK及びNKT細胞を活性化し、かつ血管新生阻害作用を有するベターシャーク(10~20g/日)の経口投与である。また、イレッサは250mg/日の連日投与である。免疫学的測定は以下の如くである。NK細胞活性はCD3(-)CD161(+)・パーフォリン産生陽性細胞、NKT細胞活性はCD3(+)CD161(+)・パーフォリン産生陽性細胞、キラーT細胞活性はCD8(+)・パーフォリン産生陽性細胞でフローサイトメトリーを用いて施行した。また、Th1/Th2比はCD4(+)・IL-4/IFNγで行い、サイトカイン(TNFα、IFNγ、IL-12)の測定はそれぞれPHA刺激での産生能力で測定した。 【結果】奏効例23例のうち、6例が粟粒性肺内転移を発症していたが全例が奏効例であった点が注目される。免疫学的検討では、有効例でNKT細胞活性、CTL活性およびTh1/Th2比がイレッサ投与前に比較し有意に増加していた。また、I
  • 進行・末期大腸癌に対する分子標的治療剤イレッサの効果(内因性IL-12誘導療法併用)  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一科; 加藤良二; 藤本重義
    第103回日本外科学会定期学術集会 2003年06月 札幌 第103回日本外科学会定期学術集会
     
    分子標的治療剤ゲフィチニブ(イレッサ)はEGFRの細胞内シグナル伝達経路を.遮断する新規抗癌剤である.新免疫療法(内因性IL-12誘導療法)に効果が認められなかった進行・末期大腸癌(11例)に患者の同意を得てイレッサを追加投与し,45%のPR症例を得たので免疫作用に対する影響も含めて報告する.【対象と方法】遠隔転移あるいは局所再発が認められた大腸癌(直腸癌6例,結腸癌5例)にイレッサ250mg/日,経口投与した.経過観察期間は最短1ケ月最長3ケ月で,評価は腫瘍マーカーのみで判定し,半減をPR,正常化をCRとした.【結果】直腸癌6例ではPRが2例(33.3%),NCが1例(11.1%)であった.結腸癌5例ではPRが3例(60%),NCが2例(40%)であった.抗癌剤と異なりIL-12産生能力への抑制作用は認められず,また副作用も軽度の皮膚と消化器症状のみであった. 今後重篤な副作用の間質性肺炎に配慮することにより有効な治療法の一つと示唆された.
  • 転移性肝癌に対する免疫療法と肝動注リザーバー併用の有効性について  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第103回日本外科学会定期学術集会 2003年06月 札幌 第103回日本外科学会定期学術集会
     
    当科受診時にすでに多発性肝転移が認められる症例18 例(大腸癌14 例、胃癌2 例、乳癌1 例、胃カルチノイド1例)を対象とした。このうち免疫療法開始以前に動注リザーバー療法を受けていた症例をA群(3例)、免疫療法とほぼ同時に動注リザーバーを併用した症例をB群(9 例)、免疫療法を開始後、動注リザーバーを併用した症例をC群(6 例)とし、動注リザーバー療法と免疫療法(IL-12 誘起剤のIL-X、IL-Y、PSK+新生血管阻害剤のベターシャーク)を併用した場合のTh1 サイトカイン(TNF、IFNγ、IL-12)産生能とTH1/TH2 比を経時的に測定し、免疫能と有効性について検討した。A群はいずれも動注リザーバーのみの効果は無効とされており、初診時のIL-12 は12.3pg/ml、Th1/Th2 は4.8 であり、免疫療法開始後IL-12 が63.7 pg/ml、Th1/Th2 が17.8と上昇した1 症例で有効であった。B群は初診時のIL-12 が35.6±13.7pg/ml、Th1/Th2は3.9 に対し有効例のIL-12は162.5pg/ml、Th1/Th2は10.7、無効例でIL-12は79.5pg/ml、Th1/Th2 は4.
  • 肺腺癌に対する分子標的治療薬(イレッサ)とNITCとの相乗作用について  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 羽木 裕雄; 金子 有太郎; 竹之下誠一; 金沢匡司; 加藤良二; 藤本重義
    第24回癌免疫研究会・第25回日本癌局所療法研究会ジョイントミーティング 2003年06月 千葉 第24回癌免疫研究会・第25回日本癌局所療法研究会ジョイントミーティング
     
    分子標的治療薬のイレッサ(EGFR阻害剤)は本邦ではじめて(2002年7月)肺癌を対象に認可された新規制癌剤である。癌細胞のEGFR(上皮成長因子受容体)の細胞内シグナル伝達系を遮断することに よりその増殖、侵潤、分化、転移を阻害するZD1839(以下イレッサ)を新免疫療法で有効性が認められなかった末期肺腺癌症例14例に投与し、14例中11例(78.6%)にPRを得た。また奏効例11例中2例が粟粒性肺内転移例が含まれている。ちなみに2000年10月開始のイレッサ第2相試験の成績は肺癌102例中19例(18.4%)がPRであった。このイレッサは現時点では抗癌剤との併用における相乗あるいは相加効果は報告されていない。従ってイレッサの併用療法としては免疫療法は極めて有用性が高いことが示唆された。また新免疫療法はTh1サイトカインの内因性IFNγやIL-12を誘導しeffector細胞のCTL、NK細胞あるいはNKT細胞を活性化する治療法であるが、イレッサはこの免疫系を抑制しないことが判明してい
  • 担癌マウスにおけるゲフィチニブと免疫療法剤併用の意義  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 羽木 裕雄; 金子 有太郎; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第24回癌免疫外科研究会・第25回日本癌局所療法研究会ジョイントミーティング 2003年06月 千葉 第24回癌免疫外科研究会・第25回日本癌局所療法研究会ジョイントミーティング
     
    【目的】新しい肺癌治療薬として承認されたゲフィチニプは単独投与でも有効性が認められているが他の薬剤との併用に関してはその安全性ならびに有効性の面において、いまだ確立されたものはない。そこで我々は、担癌マウスにおいてゲフィチニブ単独と免疫療法剤〈ILX、ILY)との併用でその安全性ならびに有効性について検討したので報告する。【方法】B10マウスにLewis Lung Caの腫瘍細胞を2×10(6乗)個皮下に移植し、翌日からゲフィチニプ(50mg/kg)、ILX(1000mg/kg)、ILY(1000mg/kg)をゲフィチニブ単独群(n=10)、ILX単独群(n=10)、ゲフィチニブ+ILX併用群(n=10)、ならびにゲフィチニプ+ILX+ILY併用群(n=10)、コントロール群(水だけ)(n=10)毎に強制的に経口投与した。その後、経時的に腫瘍体積(長径×短径(2乗)÷2)、IL-12産生能(ELISA)、延命効果のそれぞれについて検討した。【結果】IL-12産生能は、ゲフィチニプ単独群よりもゲフィチニブ+ILX併用群で7日目に有
  • 化学療法における新規BRMでの免疫能の変化  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第103回日本外科学会定期学術集会 2003年06月 札幌 第103回日本外科学会定期学術集会
     
    われわれは、1996 年より癌に対し新免疫療法を施行し、その抗腫瘍効果について報告してきた。今回抗癌剤の免疫能への影響を検討したので報告する。【対象と方法】LLC を接種したB10 マウスにCPT-11、5-FU を投与し、IL-X、IL-Y、PSK それぞれの併用群にて免疫能を測定した。また新免疫療法と抗癌剤を併用した進行癌患者16 名を対象とし、Th1/2 系サイトカイン産生能およびNKT 細胞、CTL 細胞活性化を測定した。【結果】マウスでの検討で、抗癌剤単独投与群に比しBRM 併用群で有意にIL-12 産生能が上昇していた。またBRM 併用群で腫瘍径は有意の縮小を認め、生存期間は有意に延長した。ヒトの検討では、Th1 系サイトカインの産生能は抗癌剤により有意に減弱した。【考察】抗癌剤の免疫抑制はBRM により回避しうることが示唆された。抗癌剤投与に際し、疫能の変化への配慮が必要と考えられた。
  • デキストラン硫酸大腸炎モデルとYersinia enterocolitica Hsp60大腸炎モデルにおけるCD25CD4抑制性T細胞  [通常講演]
    助川 寧; 八木田 旭邦; 丸山 正二; 山口博之; 神
    厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成14年度第2回総会 2003年01月 東京 厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成14年度第2回総会
     
    SCIDマウスにCD25CD4細胞を移入したとき起きる大腸炎をCD25CD4T細胞が抑制する。CD25CD4細胞は炎症などを抑制する細胞群であるといわれている。しかし、CD25CD4細胞はIBD患者局所で増えていると報告されている。 今回、デキストラン硫酸大腸炎モデルの大腸IELでCD25CD4細胞を検討した。血便無しの非活動期個体でCD25CD4細胞が増加していたが血便ありの活動期個体でCD25CD4細胞はcontrol個体と同レベルであった。Yersinia enterocolitica Hsp60大腸炎モデルの大腸IELで、CD25CD4CD69細胞が減少していた。デキストラン硫酸投与といった炎症性ストレスを制御するために大腸IELにCD25CD4抑制性細胞が増加するが、CD25CD4抑制性細胞比率が下がると活動期に突入する、もしくは活動期にはCD25
  • 酵母由来ノルウェーβ-1,3/1,6グルカン(NBG:イミュトール(R))の抗腫瘍性とIL-12産生能  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第30回日本臨床免疫学会総会 2002年12月 東京 第30回日本臨床免疫学会総会
     
    我々はこれまでキノコ菌糸体β-1,3/1,6グルカン(AHCC、ILX、ILY)の経口投与で癌免疫療法(NITC)を施行し、良好な成績を得ている。すなわち、1996年8月からNITCを施行し免疫測定が複数回可能であった症例3074例中、CR396例(11.3%)、PR836例(24・0%)で奏効率35・3%を得ている.またNCは1398例(40.1%)で、うち6ケ月以上NCのLong term NCが642例(18・4%)、それ以下の6ケ月未満のShort term NCが756例(21.7%)であり、PDは860例(24・6%)であった。このうち、IL-12産生能は有効例で優れていた。このNITCの最大の作用機序はβ-1,3/1,6グルカンの経口投与で内因性IL-12を誘導しCTL活性に起因するものと考えている。今回はキノコ菌糸体と酵母由来β-1,3/1,6グルカンとでIL-12誘導能力を比較し、有意差をもってIL-12誘導能力が酵母由来β-1,3/1,6グルカンで優れていた。また抗腫瘍効果においても同様の結果を得てる臨床的にはキノコ菌糸体でIL-12が誘導できなかった症例に対し酵
  • 癌免疫療法におけるCD4+CD25+T細胞の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第32回日本免疫学会総会・学術集会 2002年12月 東京 第32回日本免疫学会総会・学術集会
     
    CD4CD25T細胞による自己免疫抑制に関しTakahashi T.and Sakaguch S.らにより報告されているが癌免疫療法におけるこの細胞の役割についての報告は少ない。今回、内因性IL-12誘導療法を施行している担癌症例65例に対しCD4CD25T細胞の役割について検討したので報告する。【対象と方法】対象はCR17例、PR14例、NC15例(Long term NC:6ヶ月NCが継続8例、Shortterm NC:6ヶ月未満7例)、PD14例、初診例5例である。細胞の検討はフローサイトメトリーで施行した。【成績】CD8パーフォリン細胞とCD4CD25T細胞との相関は全症例65例でもCR症例、PR症例、NC症例、PD症例のいずれにおいても逆相関を示し担癌生体ではこの細胞は抑制的に作用していると考えられた。また、CD4CD25TGFβとのCD4CD25との相関は正の相関を示し、この細胞におけるTGFβの産生が示唆された。CD4CD25
  • 癌免疫療法における内因性IL-12(nIL-12)の意義  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 若杉慎司; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第15回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2002年11月 札幌 第15回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    インターロイキン12(IL-12)はCTLのみならずNKやNKT細胞などの抗腫瘍性effector細胞の増殖と活性化に重要である。また、担癌生体のTh1/Th2バランスをTh1に傾けるのみならず癌抗原の発現や血 管新生に対してもIFNγと共にその有用性が報告されている。しかし米国で大量生産に成功したリコンビナントIL-12(rtIL-12)はヒトに投与した場合、副作用が強力で臨床試験で有効性が認められるに至っていない。1996年から2002年3月末までの内因性IL-12(nIL-12)誘導療法(NovelImmune Therapy of Cancer:NITC)を3490例に施行し、CR396例(11.3%)、PR836例(24.0%)で35.3%の奏効率を得ている。この対象症例はNITCを3ケ月以上継続し2回以上の免疫学的検査が可能であったものである。最近免疫療法のみならずさまざまな癌治療法の分野で6ケ月以上NCを維持できた もの(Long term NC以下LNC)すなわちtumor dormancy(癌の休眠)も有効と判定しようとの考え方が増加しつつある。今回対象となったNC症例は1398例であった
  • 担癌マウスにおける酵母の抗腫瘍効果  [通常講演]
    丸山 正二; 助川 寧; 八木田 旭邦; 若杉慎司; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第15回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2002年11月 札幌 第15回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    【目的】われわれはこれまでにキノコ菌子体由来のβ1,3/1,6グルカンを中心にその抗 腫瘍効果について実験的ならびに臨床例で報告してきたが、今回は酵母由来のβ 1,3/1,6抗腫瘍効果を担癌マウスにおいて実験的に検討したので報告する。【方法】B10マウスにLewis Lung Ca.2×106を皮下に移植後、翌日から海洋性酵母1g/kgならびにNBG酵母10mg/kgを連日経口的に強制投与し、7日目、10日目、14日目に血中のIL-12産生能をELISAで測定した。また、そのときの腫瘍体積をコントロール群(水だけを強制経口投与した群)と比較した。 【結果】実験開始から14日目のIL-12産生能は海洋性酵母投与群で5044±835,5pg/ml,NBG酵母群で3918±575,95pg/mlといずれの群においてもコントロール群の2197±332,5pg/mlと比較して有意に高く、腫瘍体積も海洋性酵母投与群で151,6±124,8mm3、NBG酵母で71,9±44,6mm3とコントロールの239,4±150,7mm3と比較して酵母投与群の方が有意に腫瘍の増殖を抑制した
  • 化学療法における新規BRMの免疫能の変化  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 助川 寧; 八木田 旭邦; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第15回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2002年11月 札幌 第15回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    化学療法による免疫抑制は広く認知されつつも実際には画一的な抗癌剤の投与が行われ、宿主の免疫状態が配慮されないことが多く見受けられる。われわれは、1996年より癌患者に対しキノコ菌糸体(IL-X、IL-Y、PSK)を中心とした新免疫療法を施行し、治療成績や作用機序の解析、すなわちTh1/2系サイトカイン環境の改善およびeffector細胞であるNKT細胞、NK細胞活性化について報告してきた。今回、マウス、ヒトでの化学療法投与による免疫能の変化を検討したので報告する。【対象と方法】LLCを接種したB1OマウスにCPT-11(10mg/kg/6回i.p.連日)、5-FU(25mg/kg/4回i.p.連日)を投与し経時的に免疫能を測定した。腫瘍細胞を接種したものをcontrol群、摂取なしをnormal群とし、CPT-11、5-FU単独投与群、抗癌剤とIL-X、IL-Y、PSKそれぞれの併用群に分けて検討した。また2001年に新免疫療法を開始し平行して抗癌剤の投与を受けた進行癌患者16名を対象とし、Th1/2系サイトカイン(IL-12、IFN-γ、TNF-α)をELISAで、NKT細胞
  • 癌治療法における新免疫療法(NITC)の有効性  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第40回日本癌治療学会総会 2002年10月 東京 第40回日本癌治療学会総会
     
    我々は1996年8月から進行・末期癌患者(3490例)に対して新免疫療法(仮称)(Novel Immunotherapy for Cancer:NITC)を行ってきた結果、奏効率(CR+PR)33.3%という治療成績を得ている。NITCはTh1サイトカインの誘導とNKT細胞の活性ならびに新生血管阻害という基本的な作用機序からなり、免疫的な効果を示すエフェクター細胞はCTL、NKT、NKが想定され、その活性の相違が有効性に影響を与えていると考えられる。一方、癌細胞は血管新生因子の一つとされるVEGFを放出し、その産生量は予後に関係するともいわれている。今回は各有効例別、各癌種別にサイトカイン、エフェクター細胞、VEGFについて多変量解析を行い検討した結果、乳癌および肺癌の有効性にはCTLの活性とVEGFの抑制が重要であり、前立腺癌ではNKの活性とCTLの活性が重要な因子であった。このようにエフェクター細胞やVEGFは癌種別に差異が認められ、それぞれを特異的に活性化することによって免疫療法のオーダーメイド化につながる可
  • 新規BRMにおける化学療法併用の免疫能抑制作用  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第40回日本癌治療学会総会 2002年10月 東京 第40回日本癌治療学会総会
     
    【目的】化学療法の免疫抑制は認知されつつ不明な点も多い。われわれは、1996年より癌患者に対しキノコ菌糸体(IL-X、IL-Y、PSK)を中心とした新規BRMを施行し、治療成績や作用機序の解析を報告してきた。化学療法による免疫能の変化について検討したので報告する。 【対象と方法】LLCを接種したB10マウスで菌糸体単独での抗腫瘍作用を生存日数、肺転移能にて検討した。さらにCPT-11(10mg/kg/6回i.p.連日)、5-FU(25mg/kg/4回i.p.連日)を投与後、経時的に免疫能、腫瘍径を測定し、化学療法単独群、各菌糸体併用群に分けて検討した。また2001年に新規BRMを施行し抗癌剤を併用した進行癌患者16名を対象とし、Th1系サイトカイン(IL-12、IFN-γ、TNF-α)をELISAで、NKT、CTL細胞活性化をFlowcytometryで抗癌剤投与前後に測定した。 【結果】マウスでの検討で、化学療法単独に比し菌糸体併用群で有意にIL-12産生能が上昇し、腫瘍径は縮小し、担癌マウスの生存期間は延長した。ヒトの検討では、NKT、NK細
  • 新規BRMにおける化学療法併用による免疫能の変化  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第61回日本癌学会総会 2002年10月 東京 第61回日本癌学会総会
     
    【目的】化学療法による免疫抑制は広く認知されつつも不明な点も多い。われわれは、1996年より癌患者に対しキノコ菌糸体(IL-X、IL-Y、PSK)を中心とした新規免疫療法を施行し、治療成績や作用機序の解析について報告してきた。今回、化学療法による免疫能の変化を検討したので報告する。【対象と方法】LLCを接種したB10マウスにCPT-11(10mg/kg/6回i.p.連日)、5-FU(25mg/kg/4回i.p.連日)を投与し経時的に免疫能、腫瘍径を測定した。化学療法単独群、各菌糸体併用群に分けて検討した。また2001年に新免疫療法を開始し抗癌剤を併用した進行癌患者16名を対象とし、Th1系サイトカイン(IL-12、IFN-γ、TNF-α)をELISAで、NKT細胞、CTL細胞活性化をFlowcytometryで抗癌剤投与前後に測定した。【結果】マウスでの検討で、化学療法単独に比しBRM併用群で有意にIL-12産生能が上昇し、腫瘍径は縮小し、担癌マウスの生存期間は延長した。ヒトの検討では、NKT、NK細胞活性は化学療法前後で差はなかったがTh1系サイ
  • 新免疫療法(NITC)におけるeffector cell(CTL、NK細胞、NKT細胞)の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第61回日本癌学会総会 2002年10月 東京 第61回日本癌学会総会
     
    1996年から施行している新免疫療法(NITC)の治療成績は、2774例中CR 316例、PR 667例、Long term NC 525例で奏効率54.4%である。このNITCの主な作用機序は、(1)内因性IL-12誘導によるCTL活性、(2)NK細胞活性、(3)NKT細胞活性、および(4)血管新生阻害作用である。今回はそれぞれについて(1)IL-12産生量、(2)NK活性:CD3(-)CD161(+)パーフォリン産生能、(3)NKT活性:CD3(+)CD161(+)パーフォリン産生能、(4)VEGF値(抑制効果)で測定し癌種別にその貢献度を検討した。それぞれの連携作用についても検討した。【結果】effector cellは癌種別に差が認められた。大腸癌ではほぼ均等に作用し、乳癌と肺癌ではCTLと-VEGFが作用した。また、スキルス胃癌と非スキルス胃癌とでは作用機序が逆転していた。またeffector cellの連携ではCTLとNKTの連携が最も貢献し、次いでCTLとNK、NKTとNKであり、-VEGFは独立して働いているとの結果を得た。さらにこの免疫療法と抗癌剤等との併用は、(1)のTh1サイトカイン(TNFα、IFNγ、IL-12)の産生能力を著明に
  • 新免疫療法の問題点とその克服に向けて  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第40回日本癌治療学会総会 2002年10月 東京 第40回日本癌治療学会総会
     
    1996年9月からの新免疫療法(Novel Immuno-Therapy for Cancer: NITC)を3ヶ月以上受け2回以上の免疫検査を施行した症例は3490例である。CR 396例(11.3%)、PR 836例(24.0%)で奏効率は35.3%であるが、6ヶ月以上NCのLong term NC 642例(18.4%)を加えると53.7%である。NITCの4大作用機序はβ-1,3グルカンで内因性IL-12を誘導してCTLを活性化する第1の作用機序と、第2および第3はα-1,3グルカン投与でNKとNKT細胞を活性化するものであり、第4の作用はベターシャークの経口投与でVEGFを減じる方法である。この4大作用機序を第1作用機序をIL-12で、第2、第3の作用機序をそれぞれNK細胞(CD3-CD161+)、NKT細胞(CD3+CD161+)そして第4の作用機序を-VEGFで多変量解析した結果、各種癌種別に差が認められた。総じてIL-12→CTL活性が強力であったが、スキルス胃癌でNK活性が最も重要であることが判明した。最近、DC1とDC2の樹状細胞が抗原提示細胞として、また免疫抑制細胞としてCD4+CD25+T細胞が注目されているが、DC1とCD4+CD25+T細胞は予後に関与するとの
  • 新免疫療法(NITC)におけるCTLの役割とサプレッサーT細胞の関わり  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第61回日本癌学会総会 2002年10月 東京 第61回日本癌学会総会
     
    我々はこれまでにCTLならびにNK、NKT細胞の活性化とさらに血管新生阻害物質とを組み合わせた新免疫療法 (Novel Immuno-therapy for Cancer: NITC)を進行・末期癌2774例に施行し、CR+PRの奏効例983例(35.4%)の治療成績を得ている。今回はNITCにおいてβ-1,3グルカン投与によるCTL活性化とさらに免疫抑制作用を有すると注目されているCD4+CD25+T細胞について、多変量解析を行い検討したので報告する。対象症例は2774例の各種進行癌で経時的にTh1サイトカイン (TNFα、IFNγ、およびIL-12)とTh2サイトカイン(IL-10)、Th1/Th2比、CTL活性(CD8+パーフォリン+)および抑制性T細胞(CD4+CD25+)の関係を各種悪性腫瘍の治療成績別に検討した。また上記免疫学的検査のそれぞれについて奏効率に応じた寄与率も多変量解析で検討を加えた。その結果Th1サイトカインとCTL活性が正の相関を示した。免疫療法を施行するに際しTh1サイトカインとIL-10、Th1/Th2比、およびCTL活性、抑制性T細胞
  • IL-12誘起製剤(ILX,ILY)の組み合わせ効果 -IL-12血中濃度ピークの後期移行-  [通常講演]
    助川 寧; 八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第61回日本癌学会総会 2002年10月 東京 第61回日本癌学会総会
     
    【目的】NITC(Novel immuno-therapy for cancer)におけるIL-12誘起製剤の重要性を我々は報告してきた。今回、2つのIL-12誘起製剤(ILX, ILY)の組み合わせ効果を動物で検証した。【方法】colon-26を皮下移植したBALB/cマウス、3LLを皮下移植したC57BL/10マウスにそれぞれ ILX(シイタケ,スエヒロタケ,マンネンタケ各菌糸体混合物), ILY(シママンネンタケ菌糸体)を腫瘍移植の翌日から連日強制経口投与した。腫瘍体積、生存日数、血中IL-12濃度を測定した。【結果】水を投与したcontrol群、ILX 1g/kg群、同2g/kg群、ILY 1g/kg群、同2g/kg群に比べて、ILX 1g/kg+ILY 1g/kg併用投与群の腫瘍体積は小さく、腫瘍移植13日後の中期で有意差が見られた。ILX+ILY併用投与群の血中IL-12濃度は腫瘍移植21日後の後期で高く、ILXやILY単独群のIL-12濃度ピークが移植後中期であったのと異なっていた。ILX+ILY併用投与群は生存日数の延長が観察された。【結語】IL-12誘起製剤の組み合わせ効果でIL-12血中濃度のピークが後期に移るというのは、はじめ
  • 新規BRMにおける化学療法併用による免疫能の変化  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第6回基盤的癌免疫研究会総会 2002年07月 福岡 第6回基盤的癌免疫研究会総会
     
    化学療法による免疫抑制は広く認知されつつも実際には画一的な抗癌剤の投与が行われ、宿主の免疫状態が配慮されないことが多く見受けられる。われわれは、1996年より癌患者に対しキノコ菌糸体(IL-X 、 IL-Y、PSK)を中心とした新免疫療法を施行し、治療成績や作用機序の解析、すなわちTh1/2系サイトカイン環境の改善およびeffector細胞であるNKT細胞、NK細胞活性化について報告してきた。今回、担癌、非担癌状態のマウス、ヒトでの化学療法投与による免疫能の変化を検討したので報告する。【対象と方法】LLCを接種したB10マウスにCPT-11(10mg/kg/6回i.p.連日)、5-FU (25mg/kg/4回i.p.連日)を投与し経時的に免疫能を測定した。腫瘍細胞を接種したものをcontrol群、接種なしをnormal群とし、CPT-11、5-FU単独投与群、抗癌剤とIL-X 、IL-Y 、PSKそれぞれの併用群に分けて検討した。また2001年に新免疫療法を開始し平行して抗癌剤の投与を受けた進行癌患者16名を対象とし、Th1/2系サイ
  • 新免疫療法の作用機序とテーラーメイド治療の可能性  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 若杉慎司; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第6回基盤的癌免疫研究会総会 2002年07月 福岡 第6回基盤的癌免疫研究会総会
     
    NITCは3種類の作用機序による。今回はNKR-P1受容体活性化について報告する。NKR-P1はNK及びNKT細胞の表面マーカーであるCD161(+)をフローサイトメトリーで測定した。またNK細胞はCD3(-)で、NKT細胞はCD3(+)で識別した。さらにNK及びNKT細胞の活性化はパーフォリン産生能で検討した。また、それぞれの信頼性は重回帰分析で行った。用いたα-1,3グルカンはニゲロオリゴ糖(OG1,3A)である。NITCの作用機序の効果を第1の機序をIL-12産生能で、第2の作用機序を-VEGFで、第3の作用機序であるNK細胞はCD3(-)CD161(+)で、かつNKT細胞はCD3(+)CD161(+)で評価し多変量解析を行った。その結果、癌種別に差が認められた。なかでもスキルス胃癌と非スキルス胃癌では全く逆転していることが明らかとなった。すなわち、スキルス胃癌はNK、-VEGF、NKT、IL-12の順に重要性が示唆されたが一般の胃癌では逆転していた。また、作用時期を検討するとNK細胞とIL-12は1~2ヶ月で作用しているのに対し-VEGFとNKT細胞は4ヶ月以上かかっ
  • BRMにおける化学療法併用による免疫能の変化  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第23回癌免疫外科研究会 2002年06月 東京 第23回癌免疫外科研究会
     
    化学療法が免疫抑制をきたすことは広く認知されているが、実際には画一的な抗癌剤の投与が行われ、宿主の免疫状態が配慮されないことが多く見受けられる。われわれは、1996年より癌患者に対しキノコ菌糸体(IL-X,IL-Y,PSK)を中心とした新免疫療法を施行し、治療成績や作用機序の解析、すなわちTh1/2系サイトカイン環境の改善およびeffector細胞であるNKT細胞、NK細胞活性化について報告してきた。今回、担癌、非担癌状態のマウス、ヒトでの化学療法投与による免疫能の変化を検討したので報告する。【対象と方法】LLCを接種したB10マウスにCPT-11(10mg/kg/6回i.p.連日)、5-FU(25mg/kg/4回i.p.連日)を投与し経時的に免疫能を測定した。腫瘍細胞を接種したものをcontrol群、接種なしをnormal群とし、CPT-11、5-FU単独投与群、抗癌剤とIL-X、IL-Y、PSKそれぞれの併用群に分けて検討した。また2001年に新免疫療法を開始し、その後に平行して抗癌剤の投与を受けた癌患者16名を対象とした。Th1/2糸サイトカイ
  • 新免疫療法の作用機序とオーダーメイド医療に向けて  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第11回日本癌病態治療研究会 2002年06月 東京 第11回日本癌病態治療研究会
     
    NITCは3種類の作用機序による。第3点は最近新たに見出された機序であるがα1-3グルカン投与でNK受容体(NKR-P1)を刺激しNK及びNKT細胞を活性化するシステムである。今回はこのNKR-P1受容体活性化について報告する。NKR-P1はNK及びNKT細胞の表面マーカーであるCD161(+)をフローサイトメトリーで測定した。またNK細胞はCD3(-)で、NKT細胞はCD3(+)で識別した。さらにNK及びNKT細胞の活性化はパーフォリン産生能で検討した。また、それぞれの信頼性は重回帰分析で行った。用いたα1-3グルカンはニゲロオリゴ糖(OG1・3A)である。NITCの作用機序の効果を第1の機序をIL-12産生能で、第2の作用機序を-VEGFで、第3の作用機序であるNK細胞はCD3(-)CD161(+)で、かつNKT細胞はCD3(+)CD161(+)で評価し多変量解析を行った。その結果、癌種別に差が認められた。なかでもスキルス胃癌と非スキルス胃癌では全く逆転していることが明らかとなった。すなわち、スキルス胃癌はNK、-VEGF、NKT、IL-12の順に重要性が示唆されたが一
  • 新免疫療法における抗癌剤投与の影響  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第11回日本癌病態治療研究会 2002年06月 東京 第11回日本癌病態治療研究会
     
    (目的)我々はこれまでに各種進行癌に対する新免疫療法(Th1サイトカインの誘導療法+血管新生阻害療法)の有効性を報告してきた。一方、抗癌剤はその副作用から免疫の抑制があるといわれている。今回、当免疫療法と抗癌剤との併用で抗癌剤が免疫能に与える影響についてサイトカイン産生能とTh1/ Th 2比ならびにNKT から臨床的ならびにマウスの実験で検討したので報告する。(対象)当科で免疫療法施行中(IL-Ⅹ、IL-Y、PSKなどを投与)に標準量以上の抗癌剤併用が行われた各種進行癌16例(乳癌8例、大腸癌6例、肺癌1例、胃癌1例)の抗癌剤投与前と投与後で各種サイトカイン(IFNγ、IL-12)の産生能とTh1/ Th 2比ならびにNKTを測定し、それぞれを比較して有効性について検討した。また実験的には、B10マウスの皮下に腫瘍細胞(LLC.Ca.)を2×106個移植し、抗癌剤として5-FU25mg/kg/dayを4日連続腹腔内投与したマウスに各腫BRM(IL-X、IL-Y、PSKなど)を併用投与。それぞれの群においてIL-12を
  • 新免疫療法 (NITC) における effector cell の役割と抗癌剤の免疫抑制  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第23回癌免疫外科研究会 2002年06月 東京 第23回癌免疫外科研究会
     
    1996年から新免疫療法(NITC)症例の治療成績は、2774例中CR(316例:11.4%)、PR(667例:24.0%)、Long term NC(525例:18.9%)であり、その奏効率は54.4%であった。このNITCの主な作用機序は①内因性IL-12誘導によるCTL活性、②NK細胞活性、③NKT細胞活性、④血管新生阻害作用である。今回はそれぞれの作用機序を①IL-12産生能力、②NK活性:CD3(-)CD161(+)パーフォリン産生能、③NKT活性:CD3(+)CD161(+)パーフォリン産生能、④VEGF抑制率で測定し癌腫別にその貢献度を検討した。また、それぞれの連携作用についても検討した。【結 果】 effector cellは癌種別に差が認められた。大腸癌ではほぼ均等に作用しているのに反し、乳癌ではCTLと-VEGFが、肺癌では-VEGFとNKT細胞が作用していた。また、スキルス胃癌と非スキルス胃癌とでは作用機序が逆転していた。また、effector cellの連携ではCTLとNKTが30%と最も多く、次いでCTLとNK、NKTとNKであり、-VEGFは独立して働いていたとの結果を得た。
  • 免疫療法におけるIL-12誘起剤の作用について  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第23回癌免疫外科研究会 2002年06月 東京 第23回癌免疫外科研究会
     
    目 的】我々がこれまでに行ってきた新免疫療法(Th1サイトカインの誘導療法+血管新生阻害療法) のTh1サイトカイン誘導に多糖体(グルカン)が主に関与していることが示唆され、それはキノコの菌糸体成分に多く含まれると報告されている。今回IL-12誘起製剤としてILX、ILY、P-1を開発し、その反応性と有効性について実験ならびに臨床において検討したので報告する。【方 法】B10マウス(n=10)にLLC.Ca.(2×106個)を皮下移植した後、ILX、ILY(1000mg/body/day) およびP-1(100mg/body/day)を強制的に経口投与し7、10、14日目にそれぞれIL-12の産生を ELISAで測定、治療効果の評価は腫瘍径および延命率で行った。尚コントロールは無治療群ならびに正常マウスとした。また臨床的には各種進行癌の患者を対象にILX、ILY投与例(141症例およびP-1投与例(61症例)に対してサイトカイン(IL-12、IFNγ、IL-10)の測定をELISAでそれぞれ経時的に測定し、サイトカイン産生能、Th1/Th2比の関係と有効
  • 新免疫療法(NITC)における抗癌剤,放射線及びステロイドの関与  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第102回日本外科学会定期学術集会 2002年04月 京都 第102回日本外科学会定期学術集会
     
    免疫治療に抗癌剤、放射線およびステロイドを併用した場合の影響についてとくにCTLおよびNKT細胞活性に注目して検討した。またα1-3オリゴ糖の免疫に対する作用についても検討を加えた。対象はNITCを施行し奏効度の評価ができた進行癌患者148例である。抗癌剤、放射線およびステロイド治療前後で、またα1-3オリゴ糖投与前後での免疫能の変化をNKT活性、IFNγ、IL-12、Th1/Th2比(IFNγ/IL-4)により測定した。結果として抗癌剤、放射線あるいはステロイド療法下でTh1系サイトカインの低下を中心とした免疫抑制が見られるが、NKT細胞活性はそれらにより抑制されにくいことが判明した。またα1-3オリゴ糖によってNKT細胞活性の増強を誘導できることがわかった。以上より免疫療法にα1-3オリゴ糖を加えることは他治療との併用において有用と考えられた。
  • 新免疫療法(NITC)におけるtumor dormancyの役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第102回日本外科学会定期学術集会 2002年04月 京都 第102回日本外科学会定期学術集会
     
    1996年8月より進行・末期癌2365例に新免疫療法(NITC)を施行し、CR244例、PR544例で奏効33.3%を得ている。この内NCは895例で最も多数を占め6ヶ月以上のLong term NCが498例、6ヶ月未満のShort term NCが397例である。このNC症例は主に血管新生阻害作用によるものと考えられる。こ のNITCの基本の作用機序は、第1点は血管新生阻害作用を有するベターシャークの投与で、第2点はβ1-3グルカン製剤の経口投与でIFNγと内因性IL-12を誘導しCTL活性を促す方法である。第3点としてNK 及びNKT細胞を活性化するα1-3グルカン投与で誘導することが可能となった。このNITCの作用機序の中でtumor dormancyを誘導する作用は、ベターシャークによる直接の血管新生阻害作用のほかにIFNγ存在下にIL-12にも認められ、その有用性は末梢血VEGFを測定することで臨床的評価が可能となる。またLongterm NCにも臨床的有効であるとの示唆を得た。
  • 新免疫療法(NITC)におけるCTLの役割  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第102回日本外科学会定期学術集会 2002年04月 京都 第102回日本外科学会定期学術集会
     
    新免疫療法(仮称)(Novel Immuno-therapy for Cancer :NITC) を1996年より進行・末期癌2356例を対象に施行し、CR(244例)とPR(544例)との合計(788例)の奏効率33.3%を得ている。この方法は血管新生阻害物質とα1,3グルカン投与によるNKおよびNKT細胞のNKR-P1(CD161)刺激による活性化機序が第1と第2の作用点である。今回は第3の作用点としてNITCにおいて最も重要と考えられるβ1,3グルカン投与におけるCTL活性作用機序について検討を加えたので報告する。Th1サイトカイン(TNFα、IFNγ、IL-12)とTh1/ Th2比(CD3×CD4/IFNγ)およびCTL活性(CD8×パーフォリン産生能)について総数10560例について多変量解析を行った。その結果TNFα(カットオフ値1000pg/ml)、IFNγ(10IU/ml)およびIL-12(7.8 pg/ml)の順にカスケード理論が認められ、CTL活性もこの流れに準自手作用していることが判明した。
  • 新免疫療法(NITC)におけるeffector cell の役割と連携作用  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 藤本重義
    第39回日本消化器免疫学会総会 2002年03月 新潟 第39回日本消化器免疫学会総会
     
    1996年から新免疫療法(NITC)症例の治療成績は、2774例中CR(316例:11.4%)、PR(667例24.0%)、Long term NC(525例:18.9%)であり、その奏効率は54.4%であった。このNITCの主な作用機序は①内因性IL-12誘導によるCTL活性、②NK細胞活性、③NKT細胞活性、④血管新生阻害作用である。今回はそれぞれの作用機序を①IL-12産生能力、②NK活性:CD3(-)CD161(+)パーフォリン産生能、③NKT活性:CD3(+)CD161(+)パーフォリン産生能、④VEGF抑制率で測定し癌種別にその貢献度を検した。またそれぞれの連携作用についても検討した。結果:effector cellは癌種別に差が認められた。大腸癌ではほぼ均等に作用しているのに反し、乳癌ではCTLと-VEGFが、肺癌では-VEGF とNKT細胞が作用していた。また、スキルス胃癌と非スキルス胃癌とでは作用機序が逆転していた。またeffector cellの連携ではCTLとNKTが30%と最も多く、次いでCTLとNK、NKTとNKであり、-VEGFは独立して働いていたとの結果を得た。結語:この結果は免疫療法のオーダーメイド療法
  • 新免疫療法におけるCTL,NK細胞およびNKT細胞の役割の相違  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第6回癌特異的免疫療法研究会 2002年02月 東京 第6回癌特異的免疫療法研究会
     
    NKT細胞はNK細胞とT細胞との両方の性質を持ち、生体のTh1/ Th2バランスを支配するのみならず,自らもパーフォリンを産生し抗腫瘍性を発揮していることが知られている。1997年からIL-12inducerと考えられるβ1-3グルカン製剤(ILX、クレスチン、ILY)とNK受容体を刺激すると考えられるα1-3グルカンを用いて進行・末期癌症例2774例)を対象に新免疫療法を行い35.4%の有効例を得ている。今回はNKとNKT細胞との新免疫療法における役割について検討を加えたので報告する【方法】NK細胞はNK細胞の表面マーカーであるCD161(+)CD3(-)で、NKT細胞はCD161(+)CD3(+)で、フローサイトメトリーにより測定した。またそれぞれの活性はパーフォリン産生能で検討した。【結果】Th1/ Th2比、TNFα、IFNγ、IL-12の各種Th1サイトカインおよびNK細胞とNKT細胞との関連性について多変量解析を行ったところ、NK細胞の関与が最も重要であるとの結果を得た。また、NK細胞数とそのパーフォリン産生能力、およびNKT細胞数とそのパー
  • IBDにおけるNKT細胞の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 工藤 正俊; 高添正和
    厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成13年度第2回総会 2001年12月 東京 厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成13年度第2回総会
  • 癌免疫療法におけるNKT細胞の役割と特異性  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第31回日本免疫学会総会・学術集会 2001年12月 大阪 第31回日本免疫学会総会・学術集会
     
    NK細胞とT細胞との両者の性質を持つNKT細胞は、第4のリンパ球と考えられ注目されている。新免疫療法(NITC)における免疫学的作用機序は第1にβ1-3グルカンの経口投与で内因性のIFNγ、IL-12の誘導後CTLを活性化するシステムと第2のシステムとしてα1-3グルカンの経口投与でNKT細胞のNK受容体を刺激しその結果NKT細胞を活性化しIFNγの産生を増強するとともにNKTのパーフォリン産生能力を増強し抗腫瘍性を誘導していることを見出した。またβ1-3グルカンでIL-12で活性化されたCTLは抗癌剤、放射線、およびステロイドで抑制されるが、α1-3グルカンで活性化されたNKT細胞はこれらの免疫抑制に抵抗性があることが初めて見出された。【対象と方法】NITC施行例70例(CR+PR19例、NC39例、PD6例)、T細胞受容体をVα24+Vβ11+、NK受容体をCD3+CD161+で検討した。【結果】奏効例25例とNCの39例はNK受容体とIFNγおよびIL-12は正の相関を示し、PDで逆相関を示した。またT細胞受容体とIFNγ、IL-12とは逆相関を示した。ま
  • 癌免疫療法におけるCTL活性とNKT細胞活性の意義  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第29回日本臨床免疫学会総会 2001年12月 大阪 第29回日本臨床免疫学会総会
     
    β1-3グルカンでTh1サイトカイン(TNFα、IFNγ、IL-12)を誘導してCTL活性を誘導、そしてα1-3グルカンでNKT細胞のNKR-P1を刺激しNKT細胞の増殖とそのパーフォリン産生能力の更新をはかる新免疫療法(Novel Immuno -Therapy for Cancer:NITC)を2365例の進行末期癌に投与し、33.32%の(CR+PR)の奏効例を得ている。NKT細胞はVα24Vβ11陽性のT細胞受容体とCD3CD161陽性のNK細胞受容体(NKR-P1)を持っているが、Vα24Vβ11はIL-12およびIFNγと逆相関を示し、一方CD3CD161はそれぞれ正の相関を示した。このCD3CD161のNK受容体はα1-3グルカンにより活性化されることが初めて見出された。またこのNKT細胞はパーフォリンを産生して抗腫瘍性を発揮するがCRとPRとの奏効例で高い活性が得られた。Jeanette Baker ら(Blood,15 May2001・VOL. 97,Number 10)はIFNγで誘導されるCD8(+)NKT細胞のTumor Cellに対する強力な細胞障害性を報告している。今回、臨床例でCD3(+)CD161(+)パーフォリンとCD3(+)CD8(+)CD161(+)およびパーフォ
  • 新規BRM製剤(IL-X,IL-Y)の免疫療法における有効性について  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第14回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2001年12月 東京 第14回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    【目的】我々がこれまでに行ってきた新免疫療法(Th1サイトカインの誘導療法+血管新生阻害療法)のTh1サイトカイン誘導に多糖体(β-グルカン)が主に関与していることが示唆され、それはキノコの菌糸体成分に多く含まれると報告されている。今回3種類(シイタケ、スエヒロタケ、霊芝)のキノコとシママンネンタケのキノコ成分から新しいBRM製剤(商品名:ILX、ILY)を開発し、その反応性の違いについて実験ならびに臨床において検討したので報告する。【方法】B10マウス(n=10)の皮下にLLC.Ca.(1×10個)を移植した後、 ILXならびにILY(1000mg/body/day)を強制的に経口投与し7日、10日、14日にそれぞれIL-12の産生をELISAで測定、治療効果の評価については腫瘍径および延命率で行った。尚コントロールは無治療群ならびに正常マウスとした。また臨床的には各種進行癌の患者を対象にILX、ベターシャーク、ILYなどを投与した61症例に対してサイトカイン(IL-12 、IFNγ)の測定をELISA法でそれ
  • 新免疫療法におけるNK細胞とNKT細胞の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第14回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2001年12月 東京 第14回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    NKT細胞はNK細胞とT細胞との両方の性質を持ち、生体のTh1/Th2バランスを支配するのみならず、みずからもパーフォリンを産生し抗腫瘍性を発揮していることが知られている。1997年からIL-12inducerと考えられるβ1-3グルカン製剤(ILX、クレスチン、ILY)とNK受容体を刺激すると考えられるα1-3グルカンを用いて進行・末期癌症例(2365例)を対象に新免疫療法を行い33.32%の有効例を得ている。今回はNKとNKT細胞との新免疫療法における役割について検討を加えたので報告 する。【方法】NK細胞はNK細胞の表面マーカーであるCD161(+)CD3(-)で、NKT細胞はCD161(+)CD3(+)で、フローサイトメトリーにより測定した。またそれぞれの活性はパーフォリン産生能で検討した。【結果】Th1/Th2比、TNFα、IFNγ、IL-12の各種Th1サイトカインおよびNK細胞とNKT 細胞との関連性について多変量解析を行ったところ、NK細胞の関与が最も重要であるとの結果を得た。また、NK細胞数とそのパーフォリン産生能力
  • 新免疫療法(NITC)における抗癌剤,放射線及びステロイド剤の影響  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第14回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2001年12月 東京 第14回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    【目的】我々はこれまでに各種進行癌に対する新免疫療法(Th1サイトカインの誘導療法+血管新生阻害療法)の有効性を報告してきた。今回、当免疫療法と抗癌剤との併用で、免疫の抑制があるといわれている抗癌剤が免疫能に与える影響についてサイトカイン産生能とTh1/Th2比ならびにNK、NKT細胞活性から検討したので報告する。【対象と方法】抗癌剤併用の各種進行癌26 例(肺癌4例、大腸癌7例、乳癌11例、その他4例)の抗癌剤投与前と投与後でIFNγ、IL-12 、TNFαの産生能とTh1/Th2比、NKT細胞(CD3+CD161+)、NK細胞(CD3-CD161+)を測定し、それぞれを比較して有効性について検討した。【結果】各種進行癌の抗癌剤投与前後におけるサイトカイン産生量はIFNγが52.78±53.168→11.34±10.709IU/ml、IL-12が39.73±45.927→10.76±8.998pg/ml、TNFαが 3908.08±2896.543→1596.65±1853.699 pg/ml、Th1/Th2比が11.42±17.078→6.75±4.305、CD3+CD161+が14.88±5.551→15.74±5.427%、CD3-CD161+ が12.82±6.280→12.76±7.198%であった。Th1サイトカイン(IFNγ、IL-
  • 胆癌患者免疫に対する抗癌剤,放射線及びステロイド剤の影響  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第39回日本癌治療学会総会 2001年11月 広島 第39回日本癌治療学会総会
     
    【目的】我々はこれまでに各種進行癌に対する新免疫療法(Th1サイトカインの誘導療法+血管新生阻害療法)の有効性を報告してきた。抗癌剤はその副作用から免疫の抑制があるといわれている。今回、当免疫療法と抗癌剤との併用で抗癌剤が免疫能に与える影響について、サイトカイン産生能ならびにNKT細胞活性測定により検討したので報告する。 【対象】抗癌剤併用の各種進行癌13例(肺癌4例、大腸癌3例、乳癌3例、その他3例)の抗癌剤投与前と投与後で各種サイトカイン(IFNγ、IL-12)の産生能とTh1/Th2比ならびにNKT細胞活性(CD161+CD3+)を測定し、それぞれを比較検討した。 【結果】各種進行癌の抗癌剤投与前におけるサイトカイン産生量はIFNγが61.53±63 IU/ml、IL-12が 45.3±60.5 pg/ml、Th1/Th2比が15.8±23.7であるのに対し、投与後はIFNγが10.8±8.1 IU/ml、IL-12が 8.1±0.6 pg/ml、Th1/Th2比は6.8±3.0であった。INFγ、IL-12は抗癌剤投与前と投与後では有意に低下したが、NKT細胞の活性は抗癌剤投与前と投与後で有
  • 癌免疫療法におけるTumor Dormancy  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第39回日本癌治療学会総会 2001年11月 広島 第39回日本癌治療学会総会
     
    1996年9月から2000年12月までに新免疫療法(Novel Immuno-Therapy for Cancer: NITC)を受けた症例は2365例である。このNITCの基本は、第一にβ1-3グルカンを含有する菌糸体成分の経口投与でIL-12とIFNγを誘導することであり、第二の柱は血管新生阻害作用を有するベターシャークMC/LOを経口投与することである。奏効率は2365例中CRが244例(10.3%)、PRが544例(23.0%)で33.3%であった。しかしtumor dormancyと考えられるNCが895例(37.8%)と最も多かった。このNCで6ヶ月以上NCであった症例(Long term NC)は498例(21.1%)で6ヶ月未満のShort term NCは397例(16.8%)であった。 2001年1月の437例についてVEGF(血管内皮増生因子)を測定したが、初診例(197例)の442.0pg/mlに対しNC(77例)は291.0 pg/ml(p<0.01)、PR(50例)は294.3 pg/ml(p<0.05)、CR(48例)が251.8pg/ml(p<0.01) といずれも有意に低下していた。また、PD(65例)の516.8pg/mlに比べCR、PRおよびNCのいずれにおいても有意に低下していた(p<0.01)。 NITCはCRやPR例の症例数に比較しNC例が895例(37.8%)と最も多く、tumor dormancy
  • 新免疫療法におけるNKT細胞の意義  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第39回日本癌治療学会総会 2001年11月 広島 第39回日本癌治療学会総会
     
    【目的】第4のリンパ球として登場してきたNKT細胞は提示された抗原を認識し強力な細胞障害活性を示すといわれ癌免疫においてもその役割が重要視されている。したがって今回われわれは新免疫療法施行患者におけるNKT細胞の関与を検討したので報告する。 【方法】新免疫療法としてIL-X(キノコ菌子体成分)、ベターシャーク、PSKなどを投与した61症例に対してサイトカイン(IL-12、IFNγ)の測定をELISA法で、NKT細胞の活性をCD3,CD161,パーフォリンとVα24,Vβ11,パーフォリンのThree colorで測定しそれぞれの関係について検討した。【結果】NKT細胞活性(CD3+,CD161+,パーフォリン+)はPR症例でPD症例よりも有意に高かった。IL-12ならびにIFNγとNKT細胞活性(CD3+,CD161+,パーフォリン+)との相関はいずれも正の相関であったのに対して他方のNKT細胞活性(Vα24+,Vβ11+,パーフォリン+)は、いずれも負の相関であった。【結語】新免疫療法においてTh1サイトカインの産生が有効例に高く、しかも
  • 新免疫療法(NITC)におけるNKT細胞とCTLの関与  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第63回日本臨床外科学会総会 2001年10月 横浜 第63回日本臨床外科学会総会
     
    抗癌剤、放射線あるいはステロイドが癌免疫療法を行なう際に抑制的に働くことは知られている。今回、新免疫療法(NITC)を行なうなかで全く影響されない抗腫瘍免疫系がはじめて見出されたので報告する。H12年12月末までのNITC症例は2365例でCRとPRとの奏効例は788例、33,3%であった。この奏効例の約半分ずつがCTLあるいはNKT細胞のいずれかが活性化していた。しかしCTLは抗癌剤、放射線およびステロイドによる著しい抑制が認められるのに対しNKT細胞活性は全く抑制が認められなかった。【方法】CTL活性はCD8×パーフォリン産生/CD8で、NKT細胞活性はCD3×CD161×パーフォリン陽性細胞で検討した。【結果】抗癌剤、放射線およびステロイド投与例は明らかにCTLの活性が低下したが、NKT細胞活性は全く障害を受けなかった。またCTL活性はβ1-3多糖で活性化され、NKT細胞活性はα1-3オリゴ糖で活性化を受けることが判明した。【結語】以上の結果から抗癌剤、放射線あるいはステロイド療法下での免疫
  • 新免疫療法(NITC)における抗癌剤,放射線及びステロイド剤の影響  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第60回日本癌学会総会 2001年09月 横浜 第60回日本癌学会総会
     
    【目的】我々はこれまでに各種進行癌に対する新免疫療法(Th1サイトカインの誘導療法+血管新生阻害療法)の有効性を報告してきた。今回、当免疫療法と抗癌剤との併用で、免疫の抑制があるといわれている抗癌剤が免疫能に与える影響についてサイトカイン産生能とTh1/Th2比ならびにNKTから検討したので報告する。【対象】抗癌剤併用の各種進行癌13例(肺癌4例、大腸癌3例、乳癌3例、その他3例)の抗癌剤投与前と投与後でIFNγ、IL-12の産生能とTh1/Th2比、NKT細胞活性(CD161+CD3+)を測定し、それぞれを比較して有効性について検討した。【結果】各種進行癌の抗癌剤投与前におけるサイトカイン産生量はIFNγが61.53±63IU/ml、IL-12が45.3±60.5pg/ml、Th1/Th2比が15.8±23.7であるのに対し、投与後はIFNγが10.8±8.1IU/ml、IL-12が 8.1±0.6pg/ml、Th1/Th2比は6.8±3.0であった。INFγ、IL-12は抗癌剤投与前と投与後では有意に低下したが、NKT細胞活性は抗癌剤投与前後で有意な変化が認められなかった。また有効性については腫瘍
  • 新免疫療法(NITC)におけるNKT細胞とCTLの関与  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第60回日本癌学会総会 2001年09月 横浜 第60回日本癌学会総会
     
    1997年から現在まで新免疫療法(Novel Immuno-Therapy for Cancer: NITC)を行い、2365例中奏効例(CR+PR) 788例、33.32%を得た。 この症例に対し、免疫学的検討を行なってきたがその作用機序にCTLとNKT細胞が関与していることが示唆された。 これまでの免疫学的検討でCTLはTNFα→IFNγ→IL-12→CTL活性と連続性が認められ、IL-12はβ1-3多糖により誘導され、NKT細胞はα1-3オリゴ糖によるNKR-P1(CD3×CD161×パーフォリン)活性が得られることが判明した。 今回はCTLとNKT細胞の細胞表面マーカーについて検討を加えたので報告する。 NKT細胞の表面マーカーにはT細胞受容体(Vα24×Vβ11)とNK細胞受容体(NKR-P1: CD3×CD161)とがあるが、抗腫瘍性との相関は後者に認められた。 また、CTLに関しては臨床的に相関する表面マーカーは見出されていなかったが、今回はじめてCD8×パーフォリン産生/CD8を測定し極めて高い相関が得られた。 さらにNITCの奏効症例にはNKT細胞活性とCTL活性とのそれぞれの関与はほぼ同率であることが示唆さ
  • 各種製剤におけるIL-12産生能の差異  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第60回日本癌学会総会 2001年09月 横浜 第60回日本癌学会総会
     
    我々はこれまでに免疫療法として内因性IL-12の誘導を目的とし、高産生の症例に有効性が高いことを報告してきた。今回各種製剤についてIL-12の産生能をマウスで実験的に測定し検討したので報告する。【方法】B10マウス(n=10)にLLC.Ca.(1×106個)をsc移植した後、各種製剤(AHCC、SPG、LEM、ILX、ILY、PSK、アガリクス等)をそれぞれ1000mg/body/dayを強制的にpo投与し7日、10日、14日にそれぞれIL-12の産生をELISAで測定、治療効果の評価は腫瘍径および延命率で行った。尚コントロールは無治療群ならびに正常マウスとした。【結果】IL-12産生量は治療開始7日目において各群でコントロール(無治療)群1896.3±569.1pg/mlよりも高い傾向にあったが有意差は認められなかった。しかし10日目においてはILX群で2011.3±1240.3 pg/ml、ILY群で2185.3±1160.2pg/ml、コントロールで1416.2±306.6pg/mlと他の製剤と比較してILXならびにILY群のみで有意差が認められた。また治療効果もIL-12高産生群において腫瘍の縮小ならびに
  • 新免疫療法(NITC) における抗癌剤、放射線およびステロイド剤の影響  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第38回日本消化器免疫学会総会 2001年08月 札幌 第38回日本消化器免疫学会総会
     
    【目的】我々はこれまでに各種進行癌に対する新免疫療法(Th1サイトカインの誘導療法+血管新生阻害療法)の有効性を 報告してきた。一方、抗癌剤はその副作用から免疫の抑制があるといわれている。今回、当免疫療法と抗癌剤との併用で抗癌剤が免疫能に与える影響についてサイトカイン産生能とTh1/Th2比ならびにNKTから検討したので報告する。 【対象】抗癌剤併用の各種進行癌13例(肺癌4例、大腸癌3例、乳癌3例、その他3例)の抗癌剤投与前と投与後で各種 サイトカイン(IFNγ、IL-12)の産生能とTh1/Th2比ならびにNKT細胞活性(CD161+CD3+)を測定し、それぞれを比較して有効性について検討した。 【結果】各種進行癌の抗癌剤投与前におけるサイトカイン産生量はIFNγが61.53±63IU/ml、IL-12が45.3±60.5pg/ml、 Th1/Th2が15.8±23.7であるのに対し、投与後はIFNγが10.8±8.1 IU/ml、IL-12が8.1±0.6 pg/ml、Th1/Th2比は 6.8±3.0であった。IFNγ、IL-12は抗癌剤投与前と投与後では有意に低下したが、NKT
  • 新免疫療法 (NITC) におけるIL-12,NKT細胞および血管新生阻害の作用機序  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第38回日本消化器免疫学会総会 2001年08月 札幌 第38回日本消化器免疫学会総会
     
    1996年に開始した新免疫療法(NITC)は、2000年12月末までの症例数が2356例である。対象症例は3ヶ月以上NITCを受け、2回以上の免疫学的検討を施行した症例である。このうちCR(244 例)、PR(544例)で奏功率は33.3%である。NCのなかで6ヶ月以上NC(Long term NC)の症例を有効と判定した場合、498例が加わり奏効率は54.4%となる。このNITCの作用機序は第1に内因性IL-12を誘導するβ1-3グルカンを持つ多糖類である。第2点はNKT細胞のNKR-P1を刺激するα1-3ニゲロ糖である。第3点としては血管新生阻害作用を有するベターシャークLO/MCでその有効性は血中のVEGFで有効性を判定した。内因性IL-12産生はTNFα(1000pg/ml)、IFNγ(10IU/ml)、IL-12(7.8 pg/ml)の順に産生されるTh1カスケードがあることが判明した。NKT細胞はT細胞受容体(Vα24Vβ11)はIL-12およびIFNγと逆相関を示し、一方NKR-P1(CD3CD161)とはそれぞれ正の相関を示した。このNKR-P1の刺激はα1-3グルカンであることが判明した。以上、NITCはβ1-3グルカンで内因性IL-12
  • 炎症性腸疾患におけるNKT細胞の役割り  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 助川 寧; 工藤 正俊; 高添正和
    厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成13年度第1回総会 2001年07月 厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成13年度第1回総会
  • 新免疫療法(NITC)における抗癌剤、放射線およびステロイド剤の影響  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第5回基盤的癌免疫研究会総会 2001年07月 三重 第5回基盤的癌免疫研究会総会
     
    【目的】我々はこれまでに各種進行癌に対する新免疫療法(Th1サイトカインの誘導療法+血管新生阻害療法)の有効性を報告してきた。一方、抗癌剤はその副作用から免疫の抑制があるといわれている。今回、当免疫療法と抗癌剤との併用で抗癌剤が免疫能に与える影響についてサイトカイン産生能とNKT細胞活性から検討したので報告する。【対象】抗癌剤併用の各種進行癌13例(肺癌4例、大腸癌3例、乳癌3例、その他3例)の抗癌剤投与前と投与後で各種サイトカイン(IFNγ、IL-12)の産生能とNKT細胞活性(CD161CD3)を測定し、それぞれを比較して有効性について検討した。【結果】各種進行癌の抗癌剤投与前におけるサイトカイン産生量はIFNγが61.53±63IU/ml、IL-12が45.3±60.5pg/ml、投与後はIFNγが10.8 ±8.1 IU/ml、IL-12が8.1±0.6 pg/mlであった。IFNγ、IL-12は抗癌剤投与前と投与後では有意に低下したが、NKT細胞の活性は抗癌剤投与前と投与後で有意な変化が認められなかった。ま
  • 新免疫療法 (NITC) におけるニゲロオリゴ糖の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第5回基盤的癌免疫研究会総会 2001年07月 三重 第5回基盤的癌免疫研究会総会
     
    【目的】1996年より進行末期癌症例に対し内因性IL-12誘起剤のβ1-3/β1-6の基本構造を有する菌糸体成分と血管新生阻害作用を有するベターシャークLO/MCを経口投与する新免疫療法(NITC :Novel Immuno-Therapy for Cancer)を施行してきた。2000年12月末までの2356例中CR(244例)、PR(544例)でその奏効率は33.3%である。今回はα1-3基本構造を有する内因性IL-12誘起作用を持つニゲロオリゴ糖を追加投与しIL-12産生の増強のみならずNKT細胞のNK受容体(NKR-P1:CD3+CD161+)を刺激している可能性が示唆されたので報告する。【方法】対象は従来の方法でIL-12産生およびNKT細胞活性が得られていない症例にニゲロオリゴ糖(12g/日)を追加投与した。NKT細胞のT細胞受容体をVα24+Vβ11+で、NK受容体をCD3+CD161+で測定した。またNKT細胞についてはパーフォリン産生能も検討した。【結果】内因性IL-12およびNKT細胞数がCRとPRの有効症例で有意に増強されていた(p<0.05)。【考察】これまでヒト固形癌に対する免疫学的抗腫瘍作用を有する細胞
  • 進行乳癌に対する新免疫療法(NITC)の有効性  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一科; 加藤良二; 竹内正七
    第10回日本癌病態治療研究会 2001年06月 東京 第10回日本癌病態治療研究会
     
    【目的】我々はこれまでにTh1サイトカイン誘起剤と血管新生阻害剤との併用療法を新免疫療(NITC)としてさまざまな進行癌に施行し、その有効性を報告してきた。今回は進行乳癌についてその有効性を検討したので報告する。【対象・方法】手術不可能な進行乳癌(術後再発を含む)298例にIL-X(キノコ菌糸体)6g/日、PSK 3g/日、ならびにベターシャーク(サメ軟骨)20g/日を投与し、TNFα、IFNγ、IL-12とTh1/Th2比およびVEGF(新生血管増殖因子)を経時的に測定した。 【結果】進行乳癌298例に対する6ヶ月目のCR+PRは114例(38.3%)であり、NCは36例(12.1%)あった。そのときのIFNγは45.7±72.4IU/ml、IL-12は57.2±151.3pg/mlであった。一方、PD症例は105例(35.2%)であり、IFNγは23.2±34.6IU/ml、IL-12は25.4±38.3 pg/mlであった。CR+PRにおいてIFNγとIL-12はPDよりも有意に高値を示した。またTh1/Th2比もCR+PRで高い傾向を示した。これに対してVEGFはCR+PRとNCでPDよりも低い傾向が認められたが有意差は認
  • 新免疫療法(NITC)におけるTh1系のサイトカインの動態  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第10回日本癌病態治療研究会 2001年06月 東京 第10回日本癌病態治療研究会
     
    1997年から2000年9月末までの新免疫療法(Novel Immunotherapy for Cancer : NITC)を3ヶ月以上受け、かつ二度以上の免疫学的検査を施行した症例は2153例で、CR191例、PR477例、Long term NC(6ヶ月以上NC)845例で、その奏効率は52.7%であった。今回はTh1系サイトカイン(TNFα、IFNγおよびIL-12)の変動について検討を加えたので報告する。NITCの抗腫瘍作用は血管新生阻害作用、NKT細胞活性、そしてTNFα、IFNγ、IL-12 によって活性化されたCTL活性の3本柱によるものとかんがえられる。このうち、抗癌剤、放射線あるいはステロイドの併用でTh1系サイトカインの産生能力が著しく減弱されるがNKT細胞活性は阻害されないことが判明した。この事実は抗癌剤と免疫療法との併用療法が主流となっている癌治療に大きな問題提起となると考えられる。また抗癌剤と免疫療法とを併用する場合は免疫学的検討をして施行する重要性が示唆された。
  • 癌免疫療法におけるNC特にLong term NCとShort term NCの免疫学的差違 - 表記法も含めて  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉慎司; 助川 寧; 竹内正七
    第22回癌免疫外科研究会 2001年05月 山口 第22回癌免疫外科研究会
     
    近年、癌治療においてcancer dormancy (癌の休眠状態)あるいはLong term NCが注目されつつある。その背景にはlow dose chemotherapyの開発、血管抑制物質の開発、さらには免疫療法の発展等により6ヶ月以上のNC症例すなわちLong term NCが増加しつつあるためと考えられる。また、癌治療の評価基準にCRやPRのほかにLong term NCも含めようとする考え方も散見される。我々は1993年より血管新生阻害作用を持つサメ軟骨と内因性IL-12誘導物質であるIL-X(or AHCC)and/or PSKを経口投与する新免疫療法(Novel Immunotherapy for Cancer : NITC)を各種悪性腫瘍2,153例に施行し、CR 191例、PR477例、NC 845例、PD640例で奏効率31%を得ている。今回はNC845例において6ヶ月以上の Long term NC例(466例)と6ヶ月未満のShort term NC例(379例)において免疫学的動態すなわち、Th1/Th2比、Th1サイトカイン(TNFα、IFNγ、IL-12)、Th2サイトカイン(IL-10)、NKT細胞(CD3(+)CD161(+))およびNK細胞とNKT細胞のパーフォリン産生能力さらには血管新生促進物質であ
  • 新免疫療法(NITC)におけるNKT細胞のパーフォリン産生能と臨床的効果  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹内正七
    第22回癌免疫外科研究会 2001年05月 山口 第22回癌免疫外科研究会
     
    NK細胞あるいはNKT細胞の細胞障害性はパーフォリンによって起きることが知られている。当科では、種々の進行癌に対しTh1系に作用してIL-12を誘導する菌糸体成分IL-X、Th2系に働くPSKおよび新生血管阻害剤ベターシャークを用いた新免疫療法(Novel Immunotherapy for Cancer : NITC)を行ってきた。NITCにおいて、effector細胞はIL-12、 Killer T細胞およびNKT細胞とが関与していること、またNK細胞活性と治療効果が相関しないことを報告してきた。今回は、NK細胞とNKT細胞をCD161およびCD3のフローサイトメトリーで測定し、さらにパーフォリンを標識することで検討した。すなわちNKT細胞ではCD161(+) CD3(+)で標識し、それぞれのパーフォリン産生能を検討した。また抗癌剤投与によるTh1サイトカイン産生能およびNKT細胞への影響についても検討したので報告する。今回検討した症例は、NITC施行例は61例で、PR 14例、NC 40例(6ヶ月以上NCのLong NC 26例、6ヶ月未満のShort NC 14例)、PD 7例である。無治療例33例をcontrolとした
  • 新免疫療法における抗癌剤の影響  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉慎司; 助川 寧; 竹内正七
    第22回癌免疫外科研究会 2001年05月 山口 第22回癌免疫外科研究会
     
    【目的】我々はこれまでに各種進行癌に対する新免疫療法(Th1サイトカインの誘導療法+血管新生阻害療法)の有効性を報告してきた。一方、抗癌剤はその副作用から免疫の抑制があるといわれている。今回、当免疫療法と抗癌剤との併用で抗癌剤が免疫能に与える影響についてサイトカイン産生能とTh1/ Th2比ならびにNKTから検討したので報告する。 【対象】抗癌剤併用の各種進行癌13例(肺癌4例、大腸癌3例、乳癌3例、その他3例)の抗癌剤投与前と投与後で各種サイトカイン(IFNγ,IL-12)の産生能とTh1/Th2比ならびに NKT細胞活性(CD161+CD3+)を測定し、それぞれを比較して有効性について検討した。 【結果】各種進行癌の抗癌剤投与前におけるサイトカイン産生量はIFNγが61.53±63IU/ml、 IL-12が45.3±60.5 pg/ml、Th1/Th2比が15.8±23.7であるのに対し、投与後はIFNγが10.8±8.1IU/ml、IL-12が8.1±0.6pg/ml、Th1/Th2比は6.8±3.0であった。IFNγ、IL-12は抗癌剤投与前と投与後では有意に低下したが、NKT細胞
  • 新免疫療法(NITC)における血管新生阻害剤の役割  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第101回日本外科学会定期学術集会 2001年04月 仙台 第101回日本外科学会定期学術集会
     
    NITCは血管新生阻害作用を持つベターシャーク(サメ軟骨製品)とIL-12を誘導する菌糸体製剤IL-XおよびTh2系に働くPSKとを併用する療法であり、特に今回は血管新生阻害剤の有用性を検討した。無作為に選んだCR7例、PR12例、NC11例、PD3例、無治療12例の全41例に対して各種サイトカイン(IFNγ、IL-12)と血管新生促進因子(VEGFとbFGF)、血管新生阻害因子(エンドスタチン)を測定し検討した結果、無治療例の12例に比べ、CR6例、6ヶ月以上のNC7例においてVEGFおよびbFGFの有意の低下が認められ、エンドスタチンも低下していた。またIL-12とVEGFとは逆相関を示しエンドスタチンとは正の相関を示した。NITC施行例においてベターシャークは血管新生阻害剤として重要な役割を演じており、かつ血管新生促進および抑制の両因子を測定することは予後を判定する点でも重要と考えられた。
  • 新免疫療法(NITC)におけるNKT細胞の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第101回日本外科学会定期学術集会 2001年04月 仙台 第101回日本外科学会定期学術集会
     
    NKT細胞はTh1/ Th2バランスを制御するのみならず自らがeffector細胞として抗腫瘍作用を発揮する。さらにNKT細胞はT細胞受容体(Vα24Vβ11)とNK細胞の受容体(NKR-P1:CD3×CD161)とを持っており、いずれの受容体を刺激するかで、Th1/Th2バランスが異なることを初めて見出した。 今回、70例の各種悪性腫瘍例に新免疫療法(NITC)を施行し、各種サイトカインおよびVα24Vβ11とCD3×CD161を測定し、各々の相関を検討した。NITCではIL-12誘起物質であるIL-XとPSKとを末期患者に併用投与している。NKR-P1とはIFNγおよびIL-12が正の相関を示しCR,PRおよびLong term NC(6ヶ月以上NC)とも相関した。一方、T細胞受容体とはIFNγおよびIL-12が逆相関し、PDと正の相関を示した。
  • 新免疫治療法におけるICTPの新しい臨床的意義  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 助川 寧; 八木田 旭邦; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第101回日本外科学会定期学術集会 2001年04月 仙台 第101回日本外科学会定期学術集会
     
    血中I型コラーゲンC末端テロペプチド(ICTP)は、骨、腱、皮膚等に存在する骨吸収マーカーであるが、臨床的には、乳癌、肺癌、前立腺癌の骨転移の有意判定に用いられている。 当科では、種々の進行癌に対しIL-12誘導を目的とした菌糸体成分IL-X、PSKおよび新生血管阻害剤ベターシャークを用いた新免疫療法を行なってきた。1997年より2000年までに当科で治療を開始した進行癌(非スキルス胃癌、スキルス胃癌、食道癌、胆管癌、肺小細胞癌、肺非小細胞癌、子宮体癌、 子宮頸癌、卵巣癌および腎癌)299例を対象に、ICTPおよび代表的な腫瘍マーカーを測定し陽性率を比較検討したところ、初診時にICTP上昇(カットオフ値4.5ng/ml)を示したものは、総計で70.6%(211/ 299例)であり、他の腫瘍マーカーの陽性率を上回り、かつより早期の段階で癌の進行、退縮に相関して変動することが確認された。
  • 精製Hsp60投与による自己反応性とマウス大腸病理像の細菌分子種による差異 : Yersinia enterocolitica Hsp60,Helicobactor Pyloli Hsp60,Escherichia coli GroELの比較  [通常講演]
    助川 寧; 八木田 旭邦; 丸山 正二; 山口博之; 神谷茂; 跡見裕
    第8回東日本IBD病因・病態フォーラム 2001年03月 東京 第8回東日本IBD病因・病態フォーラム
     
    Yersinia enterocolitica Hsp60 (Ye-hsp60)はヒトHsp60と50%のホモロジーをもつ分子であるが、我々はIBD患者血清中にYe-hsp60と反応する抗体価を見いだし、IBD患者腸管中にもYe-hsp60と反応する抗体価を見いだした。そこで、我々はHsp60が疾患で自己抗原的に働く可能性があると考え、精製Ye-hspをマウスに接種したところ、潰瘍性大腸炎に類似した自己免疫性大腸炎が生じていた。今回は接種するHsp60の細菌分子種を、Helicobactor Pyloli Hsp60(Hp- hsp60)やEscherichia coliのHsp60であるところのGroELに変更した時のマウス大腸の変化と自己反応性を Ye-hsp60接種の場合と比較検討し、もって大腸炎モデルとしてのYe-hsp60接種の妥当性を検証する。 Ye-hsp60、Hp- hsp60、GroELの3種類の細菌性Hsp60を精製した。精製Hsp60をマウスに週1回計9回腹腔接種し、大腸の病理像を検討した。大腸に対する血清の自己反応性と、哺乳類Hsp60に対する血清の反応性を固層酵素免疫測定法で調べた。 その結果、Ye-hsp60接種群ではマウス大腸に腺管
  • 精製Hsp60投与による自己反応性とマウス大腸病理像の細菌分子種による差異:Yersinia enterocolitica Hsp60, Helicobactor pyloli Hsp60, Escherichia coli GroEL の比較  [通常講演]
    助川 寧; 八木田 旭邦; 丸山 正二; 山口博之; 神
    厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成12年度第2回総会 2001年01月 東京 厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成12年度第2回総会
  • 新免疫療法(NITC)における血管新生阻害剤の役割  [通常講演]
    丸山 正二; 助川 寧; 八木田 旭邦; 若杉慎司; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第13回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2000年12月 京都 第13回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    現在施行しているNITCは血管新生阻害作用を持つベタークMCあるいはLO (サメ軟骨製品) とTh1系(マウス/ヒト)に作用してIL-12を誘導する菌糸体製剤IL-X (3.0~6.0g/日) およびTh2系に働くPSK (3.0g/日あるいは隔日) とを併用する療法である。また、このNITC施行例でNKT細胞のNKR-P1受容体を刺激して抗腫瘍作用を促進している可能性も示唆された。 1997年9月より治療し、3ヶ月以上投薬が可能で免疫学的各種検査が複数回可能であった1317例中CR242例 (18%)、PR362例 (27%) で奏効率が45% (604例) であった。また、血管新生阻害作用が最も力を発揮すると考えられるtumor dormancyの状態 (NC) が472例 (35.8%) と最も多かった。 NITC施行の29例において、CR6例、long term NC7例において血管新生促進因子のVEGFおよびbFGFの有意の低下が認められ、血管新生抑制因子のエンドスタチンも同様に低下していた。IFNγ存在下ではIL-12とVEGFとは逆相関を示しエンドスタチンとは正の相関を示した。以上の結果から、NITC施行例において
  • 新免疫療法 (NITC) におけるNKT細胞の役割  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 若杉慎司; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第13回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2000年12月 京都 第13回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    NKT細胞はNK細胞とT細胞との性格を合わせ持ち、第4のリンパ球として自己免疫や悪性腫瘍の病態や治療において注目されつつある。このNKT細胞はTh1/Th2バランスをControlするIFNγおよびIL-4の 産生能力を有すると同時に自らがeffector細胞として抗腫瘍作用を持っている。さらにNKT細胞はT細胞受容体とNK細胞の受容体であるNKR-P1とを持っている。T細胞受容体とVα24Vβ11、NK細胞受容体をCD3×CD161で測定した。今回、70例の各種悪性腫瘍症例に新免疫療法(NovelImmunotherapy forCancer : NITC)を施行し興味ある結果が得られたので報告する。 対象はCR6例、PR19例、NC39例(6ヶ月以上NCが得られたものLong term NC:25例 平均14.7±7.04ヶ月、Short term NC:14例 3.1±0.96ヶ月)、PD6例で各種サイトカインおよびVα24Vβ11(T細胞受容体)とCD3×CD161(NKR-P1)とでNKT細胞数をフローサイトメトリーで測定した。また、NKT細胞はパーフォリンを産生して抗腫瘍作用を発揮することが知られているが、この点についても検討を加えた。結
  • ICTPの新しい臨床的意義  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 助川 寧; 八木田 旭邦; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第13回日本バイオセラピィ学会学術集会総会 2000年12月 京都 第13回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
     
    【目的】腫瘍マーカーは、癌の診断、進展の評価に広く用いられている。 血中Ⅰ型コラーゲンC末端テロペプチド(ICTP) は、骨、腱、皮膚等に存在するⅠ型コラーゲンの崩壊に際して血中に遊離される骨吸収マーカーであるが、臨床的には、乳癌、肺癌、前立腺癌の骨転移の有無判定を目的とされている。当科では、種々の進行癌に対し免疫療法を行ってきたが、骨転移のないと思われる症例においてICTPの上昇をきたす症例を多く経験しているため、その臨床的意義について検討することにした。 【対象】1997年より2000年までに当科で治療を開始した進行癌(非スキルス胃癌、スキルス胃癌、食道癌、胆管癌、肺小細胞癌、肺非小細胞癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌および腎癌)299例である。骨転移、高Ca血症、腎機能障害のある症例は除外した。 【方法】ICTPおよび癌種別に特異性の高いとされる腫瘍マーカーを測定し、陽性率を比較検討した。血清ICTPの測定には、ピリジノリンICT
  • 内因性IL-12誘導とNKT細胞活性による癌免疫療法  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 若杉慎司
    第62回日本臨床外科学会総会 2000年11月 名古屋 第62回日本臨床外科学会総会
     
    免疫活性を持つ菌糸体成分(AHCC 、IL-X およびPSK)と新生血管阻害作用を有するベターシャークMC/LOとを経口投与する新免疫療法(仮称)を1997年9月より1317例に施行し、CR242例(18%)、PR362例(27%)で奏効率604例(45%)であった。本免疫療法の基本となっている作用は、第1点は内因性インターロイキン12(IL-12)誘導作用であり、第2点はNKT細胞の活性化であることが分かっている。 症例と対象:免疫学的検討は、各種サイトカインとCD4×IFNγ/IL-4スリーカラー(Th1/Th2比)、NKT細胞についてはVα24×Vβ11およびCD3×CD161とで検討した。 成績と結果:奏効例の免疫能力を検討したところTh1/Th2比は7.0以上であり、IFNγの産生能力は10IU/ml以上であり、IL-12の産生能力は7.8pg/ml以上であった。NKT細胞の活性はCD3(+)×CD161(+)で測定したが、10%以上の活性が得られた。NKT細胞受容体はT細胞受容体(Vα24×Vβ11)とNK受容体(NKR-P1:CD3×CD161)の2種類が認められているが、本療法のNKT細胞活性はNKR-P1 (CD3×CD161)によることが判明した
  • ヒト癌・免疫療法とNKT細胞における2種類の受容体(Vα24Vβ11:NKR-P1)の相違  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 若杉慎司
    第30回日本免疫学会総会・学術集会 2000年11月 仙台 第30回日本免疫学会総会・学術集会
     
    NKT細胞は生体の免疫学的恒常性を維持するためにTh1/Th2バランスを支配するのみならず自らもeffector細胞として働くことが知られつつある。1996年より、内因性IL-12誘導を目的に多糖類で構成される菌糸体成分(AHCC、IL-X、 PSK)を1317例の進行・末期悪性腫瘍症例に経口投与しCR242例、PR362例、NC472例で45.9%奏効率を得た。この内、無作為に選んだ37例(CR6、PR14、NC14、PD3)についてNKT細胞の2種類の受容体とパーフォリン産生能について検討を加えたので報告する。【方法】:NKT細胞のT細胞受容体をVα24Vβ11で、NKR-P1をCD3(+)CD161(+)とでフローサイトメトリーで測定し、同時にパーフォリン産生能も検討した。Th1/Th2比はCD4xIFNγ/IL-4で、TFNα、IFNγ、IL-12およびIL-10で各種サイトカイン産生能を測定し各種腫瘍マーカーと画像診断で臨床的評価を行った。【結果】:菌糸体成分を用いる内因性IL-12誘導療法においてNKT細胞が重要な役割を担っていることが判明した。NKT細胞の抗腫瘍活性はNKR-P1と正の相関を
  • 進行癌患者に対するクルードシゾフィラン(SCP)の有用性について  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 若杉慎司; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第38回日本癌治療学会総会 2000年10月 仙台 第38回日本癌治療学会総会
     
    【目的】クルードシゾフィラン(以下SCP)はスエヒロタケ(Schizophyllum cmmune Fries)の菌糸体を培養した多糖体で、この培養ろ液中の水溶性成分から精製された薬剤がシゾフィラン(以下SGP)である。したがって、このSCPにも免疫賦活作用ならびに抗腫瘍効果があるのではないかと考え、経口投与でその有用性を検討したので報告する。【対象・方法】3ヶ月間、当科の新免疫療法で有効性が認められなかった進行癌64例に対してSCPを追加投与した。投与方法は、すでに投与されているAHCC、BSMC、PSKに追加しSCP4.5g/日で投与した。投与前、3ヶ月、6ヶ月で各種サイトカイン(TNFα、IFNγ、IL-12、IL-10)およびTh1/Th2比の変動とその有効性をみた。【結果】IFNγ、IL-12は投与前と6ヶ月で上昇する傾向にあり、これに対してIL-10は有意に低下した。これは有効例においてその傾向が認められた。しかしTh1/Th2比に関しては投与前と6ヶ月後とでは有意の差は認められなかった。【結語】SCPは当免疫療法に無効であった
  • 新免疫療法における泌尿器科系の治療成績―特にIL-12およびNKT細胞活性について―  [通常講演]
    若杉慎司; 丸山 正二; 助川 寧; 八木田 旭邦; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第38回日本癌治療学会総会 2000年10月 仙台 第38回日本癌治療学会総会
     
    キノコ菌糸体(AHCC and/or IL-X、PSK、SPG)および新生血管阻害作用を持つベターシャークを併用投与する新免疫療法を1317例に行った結果、CR242例(18.4%)およびPR362例(27%)、合計45.9%の奏効率を得た。なかでも、精巣癌では14例中10例(71.4%)、前立腺癌34例中22例(64.2%)、腎癌27例中18例(66.7%)の良好な成績が得られている。 これまでの免疫学的解析でその作用機序としてIL-12が誘導されているものとNKT細胞が活性化しているものとがあることが分かっている。また、新生血管阻害作用としてVEGFの産生抑制作用が認められている。本学会ではこれらの免疫学的作用機序について詳細に検討したので報告する。
  • 内因性IL-12誘導とNKT細胞活性による癌免疫療法  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 若杉慎司; 竹之下誠一; 加藤良二; 竹内正七
    第38回日本癌治療学会総会 2000年10月 仙台 第38回日本癌治療学会総会
     
    免疫活性を持つ菌糸体成分(AHCC 、IL-X およびPSK)と新生血管阻害作用を有するベターシャークMC/LOとを経口投与する新免疫療法(仮称)を1997年9月より1317例に施行し、CR242例(18%)、PR362例(27%)で奏効率604例(45%)であった。本免疫療法の基本となっている作用は、第1点は内因性インターロイキン12(IL-12)誘導作用であり、第2点はNKT細胞の活性化であることが分かっている。症例と対象:免疫学的検討は、各種サイトカインとCD4×IFNγ/IL-4スリーカラー(Th1/Th2比)、NKT細胞についてはVα24×Vβ11およびCD3×CD161とで検討した。 成績と結果:奏効例の免疫能力を検討したところTh1/Th2比は7.0以上であり、IFNγの産生能力は10IU/ml以上であり、IL-12の産生能力は7.8pg/ml以上であった。NKT細胞の活性はCD3(+)×CD161(+)で測定したが、10%以上の活性が得られた。NKT細胞受容体はT細胞受容体(Vα24×Vβ11)とNK受容体(NKR-P1:CD3×CD161)の2種類が認められているが、本療法のNKT細胞活性はNKR-P1 (CD3×CD161)によることが判明した。
  • IL-12 inducerと新生血管阻害剤を用いた免疫療法の有効性  [通常講演]
    丸山 正二; 助川 寧; 八木田 旭邦; 竹内正七
    第28回日本臨床免疫学会総会 2000年09月 東京 第28回日本臨床免疫学会総会
     
    IL-12はTh1系細胞の活性化のみならずIFNγ産生の増強作用を有するといわれるサイトカインである。一方、新生血管阻害を目的とした癌治療も注目されつつある。我々はIL-12誘起剤と新生血管阻害剤を組み合わせることで相加・相乗的に治療効果が得られると考え、各種進行癌に投与した。今回はこの免疫療法の有効性と免疫学的な反応について検討したので報告する。 (対象・方法)1997年9月から3ヶ月以上の投薬(IL-12誘起剤としてAHCC、新生血管阻害剤としてベターシャーク)が可能で、各種サイトカインの経時的変動やTh1/Th2バランスなどの免疫学的な検索が行えた1317例を対象にした。 (結果)各種進行癌(肺癌、乳癌、肝癌、子宮癌など)について奏効率は37.4%で、治療開始3ヶ月後におけるCR、PR(奏効例)でのIFNγ陽性率は67.9%、IL-12陽性率は54.3%であった。これに対してPD(無効例)では47.9%、41.1%であった。またその時点でのTh1/Th2比はCR、PRで69.2%、PDで50.0%であった。(結語)各
  • Yersinia enterocolitica Hsp60接種による自己免疫性マウス大腸炎の発症-微細病変の検討  [通常講演]
    助川 寧; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 山口博之; 井原智美; 菅又
    第28回日本臨床免疫学会総会 2000年09月 東京 第28回日本臨床免疫学会総会
     
    【目的】我々は炎症性腸疾患において、患者血清や病変組織でYersinia enterocolitica Hsp60に対する高い反応性が認められ、これが自己抗体である可能性があること、マウスに Y.enterocolitica Hsp60発現大腸菌を接種すると大腸炎が発症することを報告してきた(Yagita A et-al. Dig Dig Sci 1999;44:445-451.)。今回は精製Y.enterocolitica Hsp60接種後のマウス大腸変化を検討した。 【方法】ricombinant Y.enterocoliticaHsp60を精製し、週1回3μgを計9回マウス腹腔内に投与し、最終投与2日後の大腸と血清を採取した。大腸を光顕的電顕的に検討した。Hsp60発現の局在を免疫組織化学的に調べた。自己大腸およびmanmalian Hsp60に対する血清の反応性をELISAで調べた。 【結果】マウス大腸で杯細胞が膨化し腺管が拡張した像、炎症性細胞浸潤、粘膜下浮腫、腺管減 少、糜爛と潰瘍、陰窩膿瘍類似所見が見られた。電顕では空砲形成、細胞間隙拡張、核濃縮、細胞内小器官の断片化やdensityの増加、microvi
  • 炎症性腸疾患患者の末梢血におけるNKT細胞の検討  [通常講演]
    丸山 正二; 助川 寧; 八木田 旭邦; 高添正和
    第37回日本消化器免疫学会総会 2000年08月 東京 第37回日本消化器免疫学会総会
  • 内因性IL-12誘導とNKT細胞活性による癌免疫療法  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 若杉慎司
    第37回日本消化器免疫学会総会 2000年08月 東京 第37回日本消化器免疫学会総会
     
    免疫活性をもつ菌糸体成分(AHCC、IL-XおよびPSK)と新生血管阻害作用をもつベターシャークMC/LO を経口投与する新免疫療法(仮称)を1997年9月より1317例に施行したところ、CR242例(18%)、 PR362例(27%)で奏効率604例(45%)であった。本免疫療法の基本となる作用は、第1点は内因性イン ターロイキン-12(IL-12)誘導作用であり、第2点はNKT細胞の活性化であることがわかっている。 免疫学的検討は、各種サイトカインとCD4×IFNγ/IL-4スリーカラー(Th1/Th2比)、NKT細胞についてはVα24×Vβ11およびCD3×CD161とで検討した。その結果、奏効例の免疫能力は、Th1/Th2比7.0以上、IFNγの産生能力10IU/ml以上、およびIL-12の産生能力7.8pg/ml以上であった。NKT細胞の活性はCD3(+)×CD161(+)で測定したが、10%以上の活性が得られた。NKT細胞受容体はT細胞受容体(Vα24×Vβ11)とNK受容体(NKR-P1: CD3×CD161)の2種類が認められているが、本療法のNKT細胞活性は(NKR-P1: CD3×CD161)によることが判明した。またTh1/Th2比はNKT細胞とIL-12で活性化さ
  • Yersinia enterocolitica Hsp60接種による自己免疫性マウス大腸炎の発症 - 微細病変の検討  [通常講演]
    助川 寧; 丸山 正二; 八木田 旭邦; 山口博之; 跡見裕 佐藤紀子; 井原智美; 菅又
    第37回日本消化器免疫学会総会 2000年08月 東京 第37回日本消化器免疫学会総会
     
    【目的】我々は炎症性腸疾患において、患者血清や病変組織でYersinia enterocolitica Hsp60に対する高い反応性が認められ、これが自己抗体である可能性があること、マウスにY.enterocolitica Hsp60発現大腸菌を接種すると大腸炎が発症することを報告してきた(Yagita A et-al. Dig Dig Sci 1999;44:445-451.)。 今回は精製Y.enterocolitica Hsp60接種後のマウス大腸変化を検討した。 【方法】ricombinant Y.enterocolitica Hsp60を週1回3μgを計9回マウス腹腔内に投与し、最終投与2日後の大腸と血清を採取した。大腸を光顕的電顕的に検討した。Hsp60発現の局在を免疫組織化学的に調べた。 自己大腸およびmammalian Hsp60に対する血清の反応性をELISAで調べた。 【結果】マウス大腸で杯細胞が膨化し腺管が拡張した像、炎症性細胞浸潤、粘膜下浮腫、腺管 減少、糜爛と潰瘍、陰窩膿瘍類似所見が見られた。電顕では空砲形成、細胞間隙拡張、核濃縮、 細胞内小器官の断片化やdensityの増加、microvi
  • 進行癌に対するSPG(シゾフィラン)の有効性  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 新潟大学医学部名誉教授
    第9回日本癌病態治療研究会 2000年06月 熊本 第9回日本癌病態治療研究会
     
    (目的)我々はこれまでにIL-12誘導と新生血管阻害を目的とした免疫療法を提唱し、AHCCとベターシャーク(サメ軟骨)を用いて種々の癌腫に対する有効性を報告してきた。しかし、この療法でIL-12の誘導が困難な症例に対してBRM製剤であるSPG(シゾフィラン)を併用投与し、IL-12の誘導を試みた。今回我々は、SPGの投与による各種サイトカインの変動とその有効性について検討したので報告する。(対象と方法)AHCC6g/日、ベターシャークMC(BSMC)20g/日、PSK3g/日を経口投与し、IL-12の誘導が不充分な症例であった各種進行癌(胃癌、乳癌、肺癌など)140例に対してSPGを併用投与した。投与方法は1ヶ月毎に20mgを1回または2回筋注投与し、投与前、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月で各種サイトカイン(TNFα、IFNγ、IL-12、IL-10)およびTh1/Th2比の変動とその有効性をみた。(結果)投与前にIL-12は16.6pg/ml、Th1/Th2は9.8であったが投与後6ヶ月にはIL-12が32.1 pg/ml、Th1/Th2が11.7にそれぞれ有意に上昇した。治療効果に関しては
  • 癌免疫療法におけるTh1/Th2,IL-12/CTL,NKT細胞測定の意義  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 新潟大学医学部名誉教授; 福島県立医科大学第二外科
    第9回日本癌病態治療研究会 2000年06月 熊本 第9回日本癌病態治療研究会
     
    目的:内因性IL-12誘起剤であるAHCC、IL-X、PSKと新生血管阻害作用を有するベターシャークMCとの併用BRM療法を行い、1317例中PRとCRの奏効率45.9%が得られている。本症例に対し、各種サイトカイン、Th1/Th2比、NKT細胞を測定し予後の判定および治療法の選択に 免疫学的パラメーターの測定が有用との示唆を得た。方法:対象症例は、3ヶ月以上の免疫療法をうけ、2回以上の免疫学的測定が可能であった1317例である。免疫学的検討は、TNFα、IFNγ、IL-12、IL-8、IL-4、IL-10の各種サイトカインとTh1/Th2比(CD4×IFNγ/IL-4)、NKT細胞(CD3×CD161)とである。 治療法は、内因性IL-12誘起剤のAHCC(3.0~6.0g/日)、IL-X(3.0~6.0g/日)およびPSK(3.0g/日)経口投与と新生血管阻害剤のベターシャーク(20g/日)の経口投与である。IL-12誘導が不可能な症例に対しては、NKT細胞での活性化を促すと考えられるBCG生ワクチン経口投与を行った。結果:本免疫療法の基本はIL-12を誘導することであるが、マウスのみならずヒトでも遺伝的拘束(H-2 or
  • 進行乳癌における新免疫療法の有効性  [通常講演]
    丸山 正二; 八木田 旭邦; 助川 寧; 竹内正七; 竹之下誠一
    第21回癌免疫外科研究会 2000年05月 和歌山 第21回癌免疫外科研究会
     
    【目的】我々はこれまでに各種進行癌に対してIL-12誘導と新生血管阻害を目的とした免疫療法を施行してきた。今回は手術不能(術後再発症例を含む)の進行乳癌に対して、その免疫療法の有効性を検討したので報告する。【対象・方法】進行乳癌191例を対象にIL-12 inducer であるAHCCを3~6g/日、新生血管阻害剤としてベターシャークMC(BSMC)を20g/日、その他にウルソ酸、活性型ビタミンD3ならびに各種ビタミン剤の投与を行った。またAHCCではIL-12が充分に誘導できない症例に対しては、さらにSPGを3g/日を加え連日内服を施行した。各種サイトカイン産生は、治療前、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月に患者末梢血単核球を分取しIL-12、IFNγ、TNFαの産生量を測定し、Th1/Th2比についてはCD4×IFNγ/IL-4をフローサイトメトリーで測定した。また治療効果については、各種腫瘍マーカーと画像を用い総合的に評価した。【成績・結果】3ヶ月以上の治療が可能であった進行乳癌191例について検討すると66例(34.6%)に有効性(
  • 内因性IL-12誘導療法におけるTh1/Th2バランス  [通常講演]
    八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 竹内正七; 竹之下誠一
    第21回癌免疫外科研究会 2000年05月 和歌山 第21回癌免疫外科研究会
     
    内因性IL-12-inducerと考えられるPSK(and /or) AHCC(or IL-X)と新生血管阻害作用を持つベターシャークとを併用する新免疫療法を1996年から現在まで施行してきた。4ヶ月以上本治療法が施行され免疫学的検査が複数回可能であった症例は1317例で、CRおよびPR症例がそれぞれ242例と362例であり、45.9%の奏効率が得られている。1999年11月からは、IL-12が誘導されない症例に対してはNKT細胞の活性化作用を有すると考えられるBCG生ワクチン療法も併用しているが、まだ経過観察期間が短いため奏効率を報告するに至っていない。Th1/Th2比についてはCD4×IFNγ/IL-4をフローサイトメトリーで測定し、サイトカインの測定はTNFα、IFNγ、IL-12、IL-4、IL-10等につきそれぞれ末梢血細胞の産生能力で測定した。またNKT細胞についてはCD56、CD161、およびCD3のMono color、Two color、Three colorのそれぞれの比率を検出し、有効例と無効例との相関で比較検討した。 その結果、Th1/Th2比は7.0をカットオフ値とするのが臨床的に有用である

MISC

  • Cyclophosphamide脱毛マウスモデルで、椎茸菌糸体培養培地抽出物、霊芝菌糸体培養培地抽出物、椎茸発酵米糠抽出物、高麗人参は脱毛と体重減少に対して効果を示さなかった
    助川寧 第39回癌免疫外科研究会プログラム・抄録集 185 -185 2018年05月
  • 担癌マウスにおける霊芝菌糸体培養培地抽出物による延命効果(第2報)
    助川寧 第29回日本バイオセラピイ学会学術集会総会プログラム抄録集 80 -80 2016年12月
  • 杉浦史哲; 助川寧; 亀井敬子; 吉藤竹仁; 川村純一郎; 上田和毅; 所忠男; 肥田仁一; 奥野清隆 日本臨床腫瘍学会学術集会(CD-ROM) 13th 2015年
  • 担癌マウスにおける霊芝菌糸体培養培地抽出物による延命効果
    助川寧 第27回日本バイオセラピイ学会学術集会総会プログラム抄録集 73 -73 2014年12月
  • Cyclophosphamadeと低分子化フコイダン含有飲料の併用で観察された担癌マウスの延命効果.
    助川寧 第16回日本補完代替医療学会学術集会 90 -90 2013年09月
  • がんペプチドワクチン+UFT/LVによるStage III大腸癌の術後補助療法
    奥野 清隆; 杉浦 史哲; 助川 寧; 井上 啓介; 小北 晃弘; 硲 彰一; 所 忠男; 肥田 仁一 日本癌治療学会誌 48 (3) 1103 -1103 2013年09月
  • 進行・再発大腸癌治療におけるがんペプチドワクチン療法
    杉浦 史哲; 井上 啓介; 助川 寧; 小北 晃弘; 吉岡 康多; 亀井 敬子; 大東 弘治; 上田 和毅; 吉藤 竹仁; 所 忠男; 肥田 仁一; 奥野 清隆 日本癌治療学会誌 48 (3) 1919 -1919 2013年09月
  • がんペプチドワクチンの現状と展望 がんペプチドワクチンを用いたステージIII大腸癌術後補助療法
    杉浦 史哲; 井上 啓介; 助川 寧; 吉岡 康多; 大東 弘治; 上田 和毅; 所 忠男; 肥田 仁一; 奥野 清隆 日本外科系連合学会誌 38 (3) 512 -512 2013年05月
  • メカブ由来低分子化フコイダン含有食品の担癌マウス生存期間延長の可能性
    助川寧 第25回日本バイオセラピイ学会学術集会総会プログラム抄録集 106 -106 2012年12月
  • 進行再発大腸癌に対するUFT/LV併用ペプチドワクチン7種カクテル療法
    杉浦 史哲; 奥野 清隆; 井上 啓介; 助川 寧; 武本 昌子; 大東 弘治; 上田 和毅; 所 忠男; 肥田 仁一 日本癌治療学会誌 47 (3) 877 -877 2012年10月
  • 健康食品の抗腫瘍効果の妥当性を検証する動物試験系の評価
    助川寧 Biotherapy 25 (supple. 1) 136 -136 2011年12月
  • 担癌マウスにおけるcyclophosphamideとNSX-010の併用投与における延命効果
    助川寧; 丸山正二; 藤本重義 Biotherapy 23 (Supple. 1) 126 -126 2009年11月
  • 八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 竹之下 誠一; 金沢 匡司; 加藤 良二; 羽木 裕雄; 藤本 重義 日本外科学会雑誌 105 285 -285 2004年03月
  • 八木田 旭邦; 丸山 正二; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下 誠一; 加藤 良二; 滝田 香; 村木 久美子; 藤本 重義 日本外科学会雑誌 104 289 -290 2003年04月
  • 丸山 正二; 八木田 旭邦; 若杉 慎司; 助川 寧; 竹之下 誠一; 加藤 良二; 滝田 香; 村木 久美子; 藤本 重義 日本外科学会雑誌 104 692 -692 2003年04月
  • デキストラン硫酸大腸炎モデルとYersinia enterocolitica Hsp60大腸炎モデルにおけるCD25CD4抑制性T細胞
    八木田 旭邦; 助川 寧; 丸山 正二; 山口博之; 神 厚生労働科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班平成14年度研究報告書 96 -98 2003年03月
  • 若杉 慎司; 八木田 旭邦; 丸山 正二; 助川 寧; 竹之下 誠一; 加藤 良二; 梅澤 充; 竹内 正七 日本外科学会雑誌 103 132 -132 2002年03月
  • 細菌性hsp60投与による自己免疫性マウス大腸炎モデルの開発
    厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治炎症性腸管障害に関する調査研究」班 平成13年度研究報告書 108-110 2002年
  • 新規内因性IL-12(uIL-12)誘起物質のIL-Yの臨床的有用性(第2報)
    Biotherapy 16 (6) 581 -586 2002年
  • 新免疫療法(NITC)における抗癌剤ならびにステロイド剤の影響
    消化器と免疫 38, 60-62 2002年
  • IL-Y(シママンネンタケ菌糸体抽出製剤)の必要性と健常者ならびに癌患者に対する安全性試験(第1報)
    Biotherapy 16 (6) 571 -580 2002年
  • IBDにおけるNKT細胞の役割―特にステロイドとの関連
    厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治炎症性腸管障害に関する調査研究」班 平成13年度研究報告書 32-34 2002年
  • Akikuni Yagita; Syoji Maruyama; Shinji Wakasugi; Yasushi Sukegawa In Vivo 16 (1) 49 -54 2002年01月 [査読有り]
  • A Yagita; S Maruyama; S Wakasugi; Y Sukegawa IN VIVO 16 (1) 49 -54 2002年01月
  • 精製Hsp60投与による自己免疫性マウス大腸病理像の細菌分子種による差異:yersinia enterocolitica Hsp60, Helocobactor pyloli Hsp60, Escherichia coli Gro ELの比較
    厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治炎症性腸管障害に関する調査研究」班 平成12年度研究報告書 54-56 2001年
  • 精製Yersinia enterocolitica Hsp60投与によるマウス大腸炎の発症
    助川寧; 八木田旭邦; 丸山正二; 山口博之; 神谷茂; 佐藤紀子; 跡見裕; 井原智美; 菅又昌雄 JJPEN 22 (12) 832 -838 2000年12月 [査読有り]
  • Y Sukegawa; S Kamiya; A Yagita; M Sugamata; Y Atomi SCANDINAVIAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY 35 (11) 1188 -1193 2000年11月
  • 進行胃癌に対する新免疫療法の効果(共著)
    消化器と免疫 (36) 59 -62 2000年
  • 進行大腸癌における新免疫療法の有効性
    癌と化学療法社 14 (5) 460 -463 2000年
  • 炎症性腸症患患者の末梢血におけるNKT細胞の検討
    消化器と免疫 37 93 -95 2000年
  • 炎症性腸疾患におけるNKT細胞
    厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班平成11年度研究報告書 56 -57 2000年
  • 新生血管阻害剤と内因性IL-12とを用いた新免疫療法
    癌と化学療法社 14 (5) 433 -439 2000年
  • Yersinia enterocolitica Hsp60接種による自己免疫性マウス大腸炎の発症
    消化器と免疫 37 60 -64 2000年
  • Yersinia enterocolitica Hsp60単独投与によるマウス大腸炎の発症
    厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班平成11年度研究報告書 146 -147 2000年
  • Natural IL-12誘起剤の各種進行癌に対する作用(共著)
    癌と化学療法社 14 (1) 33 -37 2000年
  • Yersinia enterocolitica Hsp60大腸炎マウスモデルにおける自己反応性の特異性-大腸菌Hsp colitisとの比較において(共著)
    厚生省特定疾患難治性炎症性腸管障害調査研究班平成10年度研究報告書 82 -83 1999年
  • Mouse Colitis by inoculating the Eschericha coli producing Yersinia enterocolitica 60 Kilodalton Heat Shock protein
    Dig.Dig.Sci 44 (2) 1999年
  • Hsp60と炎症性腸疾患
    八木田 旭邦; 助川 寧 臨床科学 34 (12) 1645 -1652 1998年12月
  • germ-freeマウスにおけるYersinia enterocolitica Hsp60マウス大腸炎の検討
    消化器と免疫 34 92 -94 1998年
  • Yersinia enterocolitica Hsp60大腸炎マウスモデルにおけるcostimulatory分子の発現増強
    難治性炎症性腸管障害調査研究班平成9年度研究報告書 79 -80 1998年
  • 細菌熱ショック蛋白Hsp60投与によるマウス大腸炎モデルの検討
    難治性炎症性腸管障害調査研究班平成8年度研究報告書 44 -46 1997年
  • 炎症性腸疾患におけるIL-12の役割とHsp60投与germ-freeマウスの発病(共著)
    厚生省特定疾患難治性炎症性腸管障害調査研究班平成8年度研究報告書 44 -46 1997年
  • 実験大腸炎に対するセファランチン(R)の効果
    アルカロイド研究会会誌 23 1 -4 1997年
  • ヒト肝臓、腎臓生検材料及び腸管組織中に存在する熱ショック蛋白Hsp60上のエピトープの異同について(共著)
    輸液・栄養ジャーナル 19 (9) 903 -905 1997年
  • Yersinia enterocolitica Hsp60投与によるマウス大腸炎モデルでのHsp60・CD80・CD86の発現検討
    消化器と免疫 33 116 -118 1997年
  • 細菌熱ショックHsp60によるマウス大腸炎モデルの検討
    輸液・栄養ジャーナル(JJPEN) 18 (1) 80 -82 1996年
  • 細菌HSP60および炎症性腸疾患患者腸管組織抗原を認識するモノクローナル抗体3C8のエピトープ解析
    輸血・栄養ジャーナル(JJPEN) 18 (12) 1016 -1018 1996年
  • 潰瘍性大腸炎に対するセファランチン(R)の使用経験
    新薬と臨床 45 (6) 1175 -1191 1996年
  • クローン病に対するセファランチン(R)の使用経験
    新薬と臨床 45 (6) 1192 -1207 1996年
  • Yersinia enterocoritica Hsp60導入大腸菌菌体投与によるマウス大腸炎モデル・微細構造の検討
    難治性炎症性腸管障害調査研究班平成7年度研究報告書 186 -187 1996年
  • 細菌熱ショック蛋白Hsp60投与によるマウス大腸炎モデルの検討
    消化器と免疫 31 163 -166 1995年
  • 細菌熱ショック蛋白Hsp60投与によるマウス大腸炎モデルの検討
    難治性炎症性腸管障害調査研究班平成6年度研究報告書 252 -253 1995年
  • 八木田旭邦 消化器と免疫 30 106 -109 1995年
  • TNF注腸によるウサギ大腸炎に対する高リノール酸食の影響
    輸血・栄養ジャーナル(JJPEN) 17 (3) 233 -234 1995年
  • Mitomycin C(MMC)投与による白血球減少モデルマウスの作成とrecombinant human granulocyte colony-stimulating factor(rHu-G-CSF),Cepharanthin の効果
    消化器癌の発生と進展 4 523 -528 1992年

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 健康食品の抗腫瘍効果の妥当性を検証する動物試験の延命機序
    科学技術振興機構:研究成果最適展開支援プログラム 探索タイプ アグリ・バイオ分野 平成22年
    研究期間 : 2010年04月 -2012年03月 
    代表者 : 助川 寧
  • 抗腫瘍性生体反応調整物質の研究
  • Colitis models induced by Hsp60
  • Bio response modifier for cancer

その他のリンク

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