BACKGROUND: Heart rate variability (HRV), a well-established indicator of autonomic nervous system function, has been proposed as a clinical biomarker for psychiatric disorders. However, its potential is limited compared to electroencephalography (EEG) markers, possibly due to the influence of confounding factors such as cardiovascular functions. This suggests a need for autonomic metrics more specific to the central nervous system. This study investigated central autonomic control by applying 40 Hz auditory stimulation, which can transmit information beyond the auditory pathway to deep brain structures. METHODS: A total of 165 participants, including individuals with major depressive disorder (MDD), bipolar disorder, schizophrenia spectrum disorders, and healthy controls, underwent HRV and EEG measurements during resting state and 20-Hz and 40-Hz auditory stimulation. RESULTS: The 40-Hz stimulation led to a noticeable rise in the standard deviation of normal-to-normal intervals in HRV. There was a significant difference in low-, but not high-, frequency HRV among the diagnostic groups. Further exploratory analyses showed that during 40-Hz stimulation, patients with MDD experienced a larger decrease in low-frequency HRV compared to healthy individuals. In line with previous findings, patients with schizophrenia spectrum disorders showed a significant reduction in 40-Hz auditory steady-state response and significantly reduced resting theta. CONCLUSIONS: These findings propose a novel metric, gamma (40-Hz) stimulated HRV, as a potential biomarker for impaired autonomic activation in MDD. Beyond the conventional framework, the combined approach of HRV and EEG using 40-Hz auditory stimulation may yield a series of biomarkers indicative of divergent brain functions between mood and psychotic disorders.

Based on the pathophysiological changes observed in schizophrenia, the gamma-aminobutyric acid (GABA) hypothesis may facilitate the development of targeted treatments for this disease. This hypothesis, mainly derived from postmortem brain results, postulates dysfunctions in a subset of GABAergic neurons, particularly parvalbumin-containing interneurons. In the cerebral cortex, the fast spike firing of parvalbumin-positive GABAergic interneurons is regulated by the Kv3.1 and Kv3.2 channels, which belong to a potassium channel subfamily. Decreased Kv3.1 levels have been observed in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia, prompting the investigation of Kv3 channel modulators for the treatment of schizophrenia. However, biomarkers that capture the dysfunction of parvalbumin neurons are required for these modulators to be effective in the pharmacotherapy of schizophrenia. Electroencephalography and magnetoencephalography studies have demonstrated impairments in evoked gamma oscillations in patients with schizophrenia, which may reflect the dysfunction of cortical parvalbumin neurons. This review summarizes these topics and provides an overview of how the development of therapeutics that incorporate biomarkers could innovate the treatment of schizophrenia and potentially change the targets of pharmacotherapy.

Impaired gamma oscillations found in a 40-Hz auditory steady-state response (ASSR) in patients with schizophrenia are the robust findings that can be used for future biomarker-based therapeutics. To apply these significant observations into the clinical practice, a clinical system for evoked response audiometry (ERA) may be available. In this study, the delayed 40-Hz ASSR, which was reported as a potent biomarker for schizophrenia, was examined using the ERA system in patients with schizophrenia and its clinical relevance was investigated. The phase of ASSR was significantly delayed in patients with schizophrenia compared with the healthy subjects. The delayed phase was associated with severity of the disease symptoms in the patients. A phase delay with aging was found in healthy subjects, but not in patients with schizophrenia. These findings show availability of the ERA system to identify the delayed 40-Hz ASSR and its clinical implication in patients with schizophrenia. Further applications of the ERA system in clinical psychiatry are warranted in developing biological assessments of schizophrenia with 40-Hz ASSR.

Gamma oscillations probed using auditory steady-state response (ASSR) are promising clinical biomarkers that may give rise to novel therapeutic interventions for schizophrenia. Optimizing clinical settings for these biomarker-driven interventions will require a quick and easy assessment system for gamma oscillations in psychiatry. ASSR has been used in clinical otolaryngology for evoked response audiometry (ERA) in order to judge hearing loss by focusing on the phase-locked response detectability via an automated analysis system. Herein, a standard ERA system with 40- and 46-Hz ASSRs was applied to evaluate the brain pathophysiology of patients with schizophrenia. Both ASSRs in the ERA system showed excellent detectability regarding the phase-locked response in healthy subjects and sharply captured the deficits of the phase-locked response caused by aberrant gamma oscillations in individuals with schizophrenia. These findings demonstrate the capability of the ERA system to specify patients who have aberrant gamma oscillations. The ERA system may have a potential to serve as a real-world clinical medium for upcoming biomarker-driven therapeutics in psychiatry.

Spontaneous brain activity occurs at rest, as represented by the default mode network. A resting paradigm is suitable for investigating brain function of patients with psychiatric diseases who may have difficulties adhering to goal-oriented tasks. Evidence accumulated in neuroimaging studies using functional magnetic resonance imaging has shown that the resting cerebral blood flow is impaired in psychiatric diseases. Near-infrared spectroscopy (NIRS), a simple neuroimaging modality, is an optimal tool for the resting paradigm, because it can offer a comfortable environment for measurement. Recent NIRS studies have demonstrated some promising data of altered resting activity in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia, which may be exploited to develop further applications of NIRS in clinical psychiatry. Based on these findings, we emphasize the benefits of NIRS for assessing the prefrontal pathophysiology during the resting state and some methodological issues to be noted while analyzing cerebral blood flow using NIRS; moreover, we focus on interpreting these changes based on the complex nature of the spontaneous brain activity during resting state.

双極性障害患者を対象に、衝動性、攻撃性、絶望感を評価するとともに、Stop-signal taskによって測定されるStop-signal reaction time(SSRT)で実行機能を評価した。DSM-IVにより双極性障害と診断された患者群60例と健常対照群56例を対象とした。患者群はHAM-D-17スコアが7点以下の寛解群28例と8点以上のうつ状態群32例に分類した。寛解群、うつ状態群、健常対象群の3群で衝動性、攻撃性、絶望感のスコアを比較したところ、衝動性、攻撃性のスコアに関しては、寛解群およびうつ状態群ともに健常対照群と比較して有意に高く、寛解群とうつ状態群の間には有意差はなかった。絶望感スコアでは寛解群、うつ状態群ともに健常群よりも有意に高く、寛解群に比べてうつ状態群が有意に高いことが明らかになった。また自殺企図歴のある双極性障害患者においてSSRTが示す衝動性とBuss-Perry Aggression Questionaire(BAQスコア)が示す攻撃性の間に負の相関が見られた。

新たな統合失調症候補遺伝子の検索を目的として,ヒト死後脳を用いたDNA chip解析を行った.さらにその結果に基づき,血液サンプルを用いた遺伝子相関研究を行った.統合失調症患者および健常対照者の死後剖検脳・前頭前野眼窩部からRNAを抽出し,18Sと28SのリボソーマルRNAの安定性を調べた.SCAM-1遺伝子,ATM遺伝子,CASP1遺伝子,AKAP11遺伝子,UPF3A遺伝子,SLC25A1遺伝子を選び,それらの遺伝子多型について検討した.統合失調症とコントロールあるいは日本人の遺伝子多型データベースと比較検討し,いずれも多型頻度において差をみとめず,統合失調症の病因に大きく関与している可能性が低いことが示唆された

セロトニントランスポーター(5HTT)遺伝子多型(5HTT-LPR),ドーパミンD4受容体(DRD4)遺伝子多型(-521C/T),A型モノアミン酸化酵素(MAOA)遺伝子多型(MAOA-uVNTR),カテコール-ο-メチルトランスフェラーゼ(COMT)遺伝子多型(158Val/Met)と自殺との相関研究を行った.更に,これら遺伝子多型間の相互作用と自殺との関連についても検討した.その結果,5HTT-LPR,MAOA-uVNTR,DRD4:-521C/T多型では,自殺既遂者群163例(男112例,女51例)と健常対照群169例における遺伝子型ならびに遺伝子頻度の分布に有意差を認めなかったが,COMT:158Val/Met多型では,男性においてのみ遺伝子型の分布に有意差がみられ,遺伝子頻度でも高活性を示すとされるG(Val)アレルが自殺既遂者群で少ない傾向が認められたことから,男性では高COMT活性が自殺に抑制的に働いていることが示唆された.更に,上記多型間の相互作用を検討したところ,男性においてのみ,5HTT-LPRとMAOA-uVNTR及び5HTT-LPRとCOMT:158Val/Met多型で,遺伝子型の組合せの分布に有意差が認められた

ガンマオシレーションの指標を同定することを目的に、聴性定常反応(auditory steady-state response；ASSR)を利用して、統合失調症患者および健常者の前頭葉におけるガンマオシレーションを測定している。聴性定常反応とは、研究参加者に一定周期のリズム音を聞いてもらい、音刺激に同期した脳反応を脳波計で測定することによって、音刺激に反応する脳のわずかな反応を加算平均により測定するものである。これまでの聴性定常反応を用いた研究では、ガンマ帯域である40Hzや80Hzの周期音刺激により、統合失調症の前頭葉でガンマオシレーションの振幅(power)や位相同期（phase locking）が減少すると報告されている。本研究では昨年度に引き続き、聴性定常反応を用いたガンマオシレーションの測定を継続し、研究参加者から血液サンプルの取得を継続している。統合失調症患者におけるガンマオシレーションの計測では、これまでの報告と一致して、統合失調症の前頭葉では、40Hzの調整定常反応においてガンマオシレーションに減少がみられることが確認できている。さらに現在、統合失調症におけるガンマオシレーションの減少をよりシステマティックに定量できる手法を検証しており、バイオマーカーとしての開発を目指している。なお、本研究は近畿大学医学部倫理員会で承認された研究であり、研究参加者には書面を用いて説明し、同意を得たうえで研究協力を得ている。

うつ病ならびに双極性障害における特に自殺傾性に着目して、近赤外線スペクトロスコピィを用いて、客観的評価を試みた。自殺企図歴のあるうつ病患者では、左中心前回で賦活反応性の低下がみられた。また、左下前頭回の賦活反応性は衝動性と、また右中前頭回の賦活反応性は絶望感ならびに攻撃性と負の相関を示した。自殺企図歴のある双極性障害患者では、前頭側頭部において、賦活反応性の低下が見られた。また、双極性障害患者における現在の自殺リスクが高さは、前頭前野における賦活反応性の遅延と相関がみられた。双極性障害では、抑制制御と関連する課題において右上側頭回における賦活反応性の特徴的な低下がみられた。

当該研究により、定型抗精神病薬であるハロペリドールと非定型抗精神病薬であるリスペリドンでは、前頭葉におけるKv3.1およびKv3.2の発現量に異なった影響をもたらすことが判明した。すなわち、Kv3.1タンパクはハロペリドール、リスペリドンの長期投与を受けたラットの前頭葉においてともに発現量の増加をもたらすが、Kv3.2タンパクは同部位においてハロペリドールの投与によって増加する一方、リスペリドンの投与では減少を生じる。また、小脳においてもKv3.2タンパクは同様に変化したが、海馬や視床、線条体においては変化をみとめなかった。以上の結果を精神神経学会学術総会にて報告した。

気分障害（双極性障害、うつ病）におけるリチウム反応性、自殺傾性を、近赤外性スペクトロスコピィを用いた脳機能評価と様々な臨床評価により検討した。リチウム反応性については症例不足もあり結果を公表するまでには至っていないが、自殺傾性については、１）うつ病における自他覚症状乖離と自殺傾性および脳機能との関連、２）メランコリー型うつ病と非メランコリー型うつ病の脳機能の差異、３）双極性障害の他覚的抑うつ症状と脳機能との関連などを報告した。

DNA chip解析により、13qに位置し、転写因子をコードするKLF5遺伝子の発現量が、統合失調症死後脳前頭前野においてコントロール群よりも減少していることを見出した。さらに、その結果に基づき、378名の健常者および328名の統合失調症患者の血液サンプルを用いてKLF5遺伝子と統合失調症との相関研究をおこなったころ、KLF5遺伝子プロモーター上のSNPと統合失調症との有意な相関をみとめた。また、その相関をみとめた-1593T/C SNPについて統合失調症死後脳における発現量を検討したところ、-1593T/C SNPはKLF5遺伝子の発現量に影響を及ぼしていることを見出した。さらに統合失調症の血液サンプルを用いた遺伝子配列解析をおこなったところ、一つの一塩基変異はコントロール群においてはみられず、統合失調症においてのみみられた。 さらにKLF5遺伝子の脳における発現分布について免疫組織学的な検討をおこなったところ、グルタミン酸ニューロンに多く発現していることを見出した。これまでにKLF5遺伝子は、MAPキナーゼカスケートに位置することが報告されており、MAPキナーゼカスケードは脳においてはシナプス可塑性に重要であることが知られている。これらのことは、KLF5遺伝子がグルタミン酸ニューロンのシナプス可塑性にかかわる可能性を示している。本研究において、KLF5遺伝子が統合失調症と相関したことは、統合失調症においてはグルタミン酸神経伝達に障害があるのではないかというグルタミン酸神経伝達仮説を支持するものであり、その障害にKLF5遺伝子が関わっていることを示唆するものである。以上の結果は、現在欧文雑誌に掲載予定である。

1、主に寛解期にある気分障害患者(解析対象76名)で、致死的な自殺企図歴の有無を指標にした自殺傾性と関連する臨床評価、心理評価を検討した。自殺傾性と関連した項目として、(1)抑うつよりも絶望感、(2)40歳以下での攻撃性、(3)神経症傾向、などを同定した。死生観と自殺傾性との関連は否定的であった。 2、自殺者脳扁桃体においてmRNA発現のプロファイリングを行い、減少が顕著であった遺伝子を21個、増加が顕著であった遺伝子を9個同定した。自殺者で増加が顕著であった遺伝子のうち14-3-3εについて複数の多型を用いて相関研究を行い、自殺と有意な相関を見出したが、減少がみられた遺伝子における多型と自殺との相関を見出すことはできなかった。 3、視床下部-下垂体-副腎皮質系(HPA系)に影響与える機能的遺伝子多型として、OPRM1Asn40Asp、ACE I/D多型、ADEA2AC-1291G多型などで自殺との有意な相関を見出した。 4、fMRIにおける神経心理学的課題として、(1)情動を伴う概念単語を刺激とした課題を作成し、「陰性の情動単語」認知時には「中性の情動単語」認知時に比べ、扁桃体や後部帯状回に強い賦活傾向が示された。(2)過去のnegative episode想起」「過去のpositive episode想起」「将来のnegative episode想像」「将来のpositive episode想像」からなる課題を作成し,前頭葉内側、右背外側前頭前野、後部帯状回などの賦活傾向を認めた。